ペニシリン 日本。 抗生物質

PENICILLIN

1944年7月、同病院に入院中の敗血症の患者さんに投与されたのです。 このペニシリンは劇的に効いて、死の淵にあった患者さんは奇跡的に回復しました。 ここまでが、です。 前回に続き、日本におけるペニシリンの研究、開発、合成について時系列で整理していきます。 しかし、思わぬことが原因で研究は一時的に頓挫しました。 ペニシリンを産生する青カビは、1944年6月まで、多数見つかっていました。 この中から有望な青カビを見つけて、ペニシリンを作ろうとしたのですが、6月になったら、青カビが急にペニシリンを作らなくなってしまったのです。 後に分かったのですが、青カビは気温が25度以上になるとペニシリンを作らないのです。 つまり6月になり、気温が25度を越えるようになったので青カビはペニシリンを作らなくなったのですね。 しかし、9月に入り、気温が下がると、青カビはペニシリンを作り始めたのです。 それで一気に研究が進みました。 第6回ペニシリン委員会が 1944年10月30日に開かれました。 この会議で3種類の青カビが、ペニシリンの大量生産のために使われることが決まりました。 50番（イワタ研究所） 176番（東大農学部藪田教室） 233番（同前） の3種です。 ここまで研究が進んだので 「日本でもペニシリンが作れるようになったこと」を公表しました。 1994年11月16日のことです。 新聞各紙に大きく取り上げられました。 稲垣軍医はペニシリンを大量生産するにはどうしたらよいか、そればかり考えていたそうです。 お薬の大量生産と実験は別物だからです。 宇治科学、三共、帝国臓器などの製薬会社がペニシリンの大量生産に名乗りを上げていました。 しかし、 最初に選ばれたのはお薬とは関係の無い乳業会社「森永製菓」でした。 森永製菓が選ばれた経緯もあり得ないような話です。 稲垣軍医がペニシリン関連の文献を収集していたことはこれまでにもお伝えしました。 その収集した文献の中にエジプトで発行された写真雑誌「パレード」がありました。 どういう経緯でエジプトの雑誌が日本に入っていたのでしょうか。 興味が尽きませんが、それはさておき、この「パレード誌」の中にどこかの国のペニシリン工場が掲載されていたのです。 その工場の写真を見ると、工場内に大きな牛乳瓶の様なモノが林立しており、それがミルクプラントのように見えたのです。 それを見て、 ペニシリン大量生産にはミルクプラントが利用できるのではないかと、稲垣軍医は考えたのです。 稲垣がパレード誌を読んだのが、 1944年11月17日のことです。 11月18日には、当時ミルクプラントを持っていた「森永製菓」に連絡をとり、11月19日には、「パレード誌」を持って静岡県三島にある「森永製菓」の工場に赴いています。 そして、森永の食品工場でペニシリン大量生産を試みることが決まります。 それが 11月21日のことです。 稲垣少佐のフットワークの良さというか、着眼点と言うか、面白いです。 写真雑誌を見て、それが本当にペニシリンプラントかどうか解らないのに、「何となくミルクプラントに似ているから森永に頼もう」と普通の人は思いつかないと思います。 実行力も凄いです。 稲垣は、当時の日本軍が敗戦に次ぐ敗戦状態だったのをうっすらと知っていたから、余計に「早くペニシリンを戦地に届けたかった」と後に述べています。 それが、結果的に「当たり」だったのです。 森永も偉かったのですね。 稲垣軍医の話を聞き、直ちにペニシリン合成のための工場設備を作り上げます。 といっても、僅か20坪の小さな工場です。 ミルクプラントではありませんでした。 森永が持っていたほかの技術を活かして、ペニシリン生産のための設備を数日で作り上げたのです。 終戦前でもう物資が乏しい時代です。 元は缶詰工場だった殺菌室を使い、使用済みのシロップ生産用ガラス、ソースを作るのに使ったガラス器具、牛乳からバターとカゼインを取った残りカス「ホエイ」を使った培地など、要するに「廃物利用」をして工場を作ったのです。 指導したのは、後にカナマイシンやブレオマイシンの発見で世界的に有名になる梅沢浜夫医師です。 信じがたい話ですが、この工場で12月に入ると、ペニシリン精製液ができたのです。 稲垣軍医が、写真雑誌パレードを見てから、2週間しか経っていません。 闇雲にやったわけではありません。 それまでのペニシリン研究で解っていたことを全て投下したのです。 適当に作ったのでは無く、きちんとブドウ球菌に効くのを確かめて作っていたのですから、凄いですね。 森永より一歩遅れて、万有製薬もペニシリン生産を開始します。 梅沢の指導を受けて、愛知県岡の製糸工場の設備を用いてペニシリンを作りました。 こちらのペニシリンも、指導を受けてから、1ヵ月で製品が完成します。 なお、ペニシリンの製品化に当たり、英語をそのまま使うのは、まかり成らんと言うことで、ペニシリンは「 碧素：へきそ」と名付けられました（）。 1944年12月23日、第7回ペニシリン委員会が開かれました。 その席上、森永製菓と万有製薬が作ったペニシリン精製液とが、披露されました。 第1回ペニシリン委員会が発足してから、僅か10ヵ月で、ペニシリンの商業生産ができるようになったのです。 これらのペニシリンは実際に患者さんに投与され劇的な効果を挙げています。 たくさんの奇跡的治療例が得られたのです。 碧素は全国民が渇望するお薬になりました。 物資不足で大変だったと思いますが、両社ともに生産量を上げ、1945年8月にその生産のピークを迎えていました。 1945年8月15日、日本は終戦を迎えます。 結局、日本でのペニシリン生産は、太平洋戦争に間に合ったと言えますが、米軍がペニシリンを大量に戦地で使用したのと違い、日本製ペニシリンは戦地では細々としか使われなかったのです。 しかし、他国からの情報が閉ざされた日本で、わずか10ヵ月という短期間で、 敗戦国日本が世界で3番目のペニシリンの大量生産に成功したのは誇っても良いことだと思っています。 潜水艦がドイツから、キーゼの総説が載った雑誌を持ってこなければ、アルゼンチンからの「ペニシリン報道」が無ければ、稲垣軍医という稀有のコンダクターがいなければ、効率よくペニシリンを作る青カビを見つけることできなければ、つまりさまざまな偶然が重ならなければ、この偉業はなしえなかったと思います。 色々と考えさせられます。 戦争が終わったのに、日本ではペニシリンが大量に必要とされるようになりました。 何故でしょう？今に通ずる話です。 以下、次回に続きます。 図1： 日本製ペニシリン「碧素」です。 下の方に森永薬品とあります。 碧素をつくるカビが碧色だったので碧素なのです。 注：このペニシリン（碧素）は「公益財団法人 日本感染症医薬品協会」の所蔵物で、現在内藤記念くすり博物館に寄託されています。 この写真は同博物館のホームページにあり、同協会、同博物館の許可を得て掲載しています。 こぼれ話1： ペニシリンの製造特許は、ペニシリンを発見したイギリスではなくて、ペニシリン大量生産に成功した米国で出願されて成立しています。 その様な話が、日本に伝わる訳も無く、日本製ペニシリンに関する製造特許は「日本帝国陸海軍大臣」を出願人として出すことが決まりました。 結局、東京空襲のために軍医学校が山形に疎開したため、この特許話は流れてしまいます。 こぼれ話2： 稲垣軍医少佐は終戦を境にして、ペニシリンとは縁を切り、内科医として活躍します。 繰り返しますが、稲垣先生が、いらっしゃらなければ、碧素は作られなかったと思います。 碧素に関係した方々は、皆さんそう言っています。 今でも新薬開発には、稲垣医師のような優秀なオーガナイザーが必要だと思います。 こぼれ話3： 国産ペニシリンの第一号は森永製菓が作りました。 しかし、森永製菓は終戦後暫くしてペニシリンの製造を止めています。 地元の雑誌（静岡県三島市の「大場誌」）には、「昭和19年10月三島工場で碧素第一号が完成し12月に軍に納入することになり、昭和20年10月に大場工場をペニシリン製造工場として森永薬品と改称し培養販売を続けた」旨の記載があるそうです。 前出の写真にも見えますように、「森永薬品」という会社があったのですね。 今は森永グループには製薬会社はありません（参考文献9．）。 【参考文献】• 碧素・日本ペニシリン物語 角田房子（著） 新潮社刊 内容が濃い、凄い本です。 是非、新潮新書または新潮文庫で再刊して欲しいですね。 失われてゆく、我々の内なる細菌 マーティン・J・ブレイザー（著） みすず書房刊• 水沢光「第二次世界大戦期における文部省の科学論文題目速報事業および翻訳事業：犬丸秀雄関係文書を基にINK科学史研究』266, 2013年, pp. 70-80• 深海の使者 吉村昭（著） 文春文庫• 中谷宇吉郎全集：1-8巻 岩波書店• 抗生物質を求めて 梅沢浜夫 文藝春秋社• 三島市立図書館ホームページ 「レファレンス事例」 これは凄いレファレンスです。 三島市の図書館の調査能力は素晴らしいです。 このリファレンスは公開されています。 同リファレンスより抜粋、一部をお示しします。 以下、引用 「まず森永の社史を見、別置「K」and「ペニシリン」でヒットした市史を確認、その後地域資料ではないもので裏付けを得ようと、「ペニシリン」で検索して『碧素・日本ペニシリン物語』を確認。 ちなみに大場の森永の薬品工場は、現在の大場駅前にあるコーポラス大場の辺りにあった。 森永製菓一〇〇年史』p9年表に「昭和19年11. 21 三島工場（食品工場でペニシリン生産研究開始（12. 10液体抽出に成功、わが国初の大量生産によるペニシリン「碧素1号」完成）」「昭和20年10. 1ペニシリン製造を薬品会社大場工場に移管」、p130に見開き解説あり。 また、『碧素・日本ペニシリン物語』p134にも、三島の森永で日本で初めてペニシリンを製造するに至った経緯が書かれている。 ＜資料最終確認日2012年1月27日＞ 『大場誌』p222の「森永製菓㈱大場工場」の項に「昭和19年10月三島工場で碧素第一号が完成し12月に軍に納入することになり、20年10月に大場工場をペニシリン製造工場として森永薬品と改称し培養販売を続け」た旨記載あり。 また、沼津の微生物科学研究所に、梅沢濱夫記念館があったが、記念館は現在東京の研究所内に移転している（記念館の設計は一高碧素会の浦良一氏）。 」 引用終了。

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ペニシリンの発見

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ペニシリンの科学

ペニシリン系抗生物質の性質と特徴 抗菌薬を勉強するとき、最初に学ぶべきはペニシリン系抗生物質です。 フレミングが初めて発見した抗生物質がペニシリンであることから、抗生物質はすべてここからスタートします。 日本で使われるペニシリン系抗生物質は3つに分けることができます。 その3つとは古典的ペニシリン、アミノペニシリン、抗緑膿菌ペニシリンです。 以下でそれぞれの特徴や性質を確認していきます。 ペニシリン系抗生物質の種類 ・古典的ペニシリン ペニシリン系抗生物質での古典的ペニシリンとは、フレミングが発見した ペニシリンG（ベンジルペニシリン）のことを指します。 ペニシリンGが作用するのはグラム陽性球菌です。 グラム陽性球菌としては、黄色ブドウ球菌や化膿レンサ球菌、肺炎球菌が知られています。 肺炎球菌についても、同じように多くの耐性菌が確認されています。 基本的にはグラム陽性球菌に活用しますが、グラム陰性球菌の中でも淋菌や髄膜炎菌に対してペニシリンGは有効です。 ただし、淋菌はペニシリンGへの耐性化が進んでいることから、使用できないことも多いです。 なお、ペニシリンGが第一適応となるケースがあります。 それは、梅毒を治療するときです。 梅毒スピロヘータを治療するとき、他の抗菌薬よりもペニシリンGが効果的なのです。 抗生物質として最も古典的なペニシリンGですが、化膿レンサ球菌や肺炎球菌、髄膜炎菌、梅毒スピロヘータに対して現在でも活用することがあるのです。 ・アミノペニシリン 基本的に、 抗菌薬の開発が進むことでペニシリンの構造から離れていくと、グラム陽性菌への作用が弱まり、グラム陰性菌への作用が強まると考えてください。 アミノペニシリンは古典的ペニシリンの次に開発されたペニシリン系抗生物質であり、化膿レンサ球菌や肺炎球菌への働きは弱くなっています。 その代わり、グラム陰性桿菌の腸内細菌をカバーしています。 例外として、アミノペニシリンではグラム陽性球菌の中でも腸球菌に対しては効果が強くなっています。 これらアミノペニシリンとしては、アンピシリン・スルバクタム（商品名：ユナシン）、アモキシシリン（商品名：サワシリン）、アモキシシリン・クランブラン酸（商品名：オーグメンチン、クラバモックス）があります。 ・抗緑膿菌ペニシリン あらゆる細菌の中でも、緑膿菌は抗菌薬が効きにくい細菌として知られています。 そこで、 グラム陽性菌やグラム陰性菌、嫌気性菌に加え、緑膿菌への作用を示すペニシリン系抗生物質として抗緑膿菌ペニシリンが開発されています。 抗緑膿菌ペニシリンとしては、ピペラシリン（商品名：ペントシリン）、ピペラシリン・タゾバクタム（商品名：ゾシン）が知られています。 なお、あらゆる細菌に効果を示すわけではありません。 例えば、MRSAに対して抗緑膿菌ペニシリンは効果がありません。 ペニシリン系抗生物質の性質 ペニシリン系抗生物質は時間依存性の抗菌薬です。 また、PAEが短い（血中濃度が低くなると細菌は増殖を開始する）という性質のため、常にMICよりも高い血中濃度を維持しなければいけません。 ただ、ペニシリン系抗生物質の多くは半減期が1時間程度です。 そのため、1日に何回も投与しなければいけません。 通常は4～6時間おきの投与が必要だとされています。 適切な血中濃度を維持することで、薬の効果を最大限に得ることができ、さらには耐性菌の出現を防ぐことができます。 なお、中にはペニシリンに対してアレルギーを有している患者さんがいます。 この場合はペニシリンアレルギーを防ぐため、ペニシリン系抗生物質を他の抗菌薬に変えて投与しなければいけません。 どうしてもペニシリン系抗生物質を使用したい場合、少量から投与して徐々に投与量を増やすことで慣れさせていきます。 これを 脱感作といいます。 脱感作をすれば、ペニシリン系抗生物質を投与しても問題ありません。 ペニシリン系抗生物質の作用機序 細菌とヒトの細胞を比べたとき、細菌には細胞壁があるものの、ヒトの細胞には細胞壁がありません。 そこで、ペニシリン系抗生物質では、細胞壁の合成を阻害することでその作用を発揮します。 細胞壁がなければ、細菌の細胞内に水が流入してくるようになります。 その結果、細胞が膨張して破裂し、死滅していきます。 そのため、ペニシリン系抗生物質は殺菌性抗菌薬に分類されます。 細菌が細胞壁を合成するとき、ペニシリン結合タンパク質（PBP）という酵素が必要です。 そこで、ペニシリン系抗生物質はペニシリン結合タンパク質（PBP）に結合することで、その働きを阻害します。 これにより、細菌が死んでいきます。

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