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Summary• 下垂体後葉には（ADH）とがある。 ADHは、バゾプレッシンともよばれ、浸透圧が上昇すると分泌される。 ADHは、集合管における水の再吸収を促進させて、血漿浸透圧を正常に戻す。オキシトシンは、の収縮を促進させる。 ADHとオキシトシン表1下垂体後葉ホルモン下垂体後葉ホルモンには抗利尿ホルモン antidiuretic hormone （ ADH）とオキシトシン oxytocin がある。 ADHとオキシトシンは、視床下部の室傍核でつくられ、神経軸索を通って下垂体後葉 posterior pituitary に運ばれる神経ホルモンである（『』参照）。 ADHはバゾプレッシン vasopressin ともよばれる。下垂体後葉ホルモンは、刺激ホルモンとしての前葉ホルモン（TSH、ACTH、FSHおよびLH）と異なり、内分泌腺に直接に作用して生理作用を示すホルモンである。その意味で、ADHとオキシトシンも、GHおよびPRLと同様に効果器ホルモンである。 ADHはの遠位尿細管 distal renal tubule および集合管 collecting tube における水分透過性をさせる結果、水分の再吸収が増えを減少させる。 ADHの分泌が低下すると、数十リットルに及ぶ大量の希釈された尿が排泄される。この疾患を尿崩症 diabetes insipidus という。口渇 thirst、多飲、多尿 polyuria という点で diabetes mellitus （DM）と似ている。尿崩症と糖尿病ギリシャ語の diabetes は英語の siphon に相当し、あふれるように尿が出ることを示している。 mellit は、ラテン語で蜂蜜の意味である。一方、 insipid にはラテン語で無味の意味がある。すなわち、糖尿病と尿崩症は、多尿という共通点があるが、尿に糖（）が出ると出ないという相違がある。 3,500年前の記録にあるとされる糖尿病に症状が似ていたので尿崩症にこのような名が付いた。ギリシャ語で vasopressin の vaso は血管、 press は押さえるの意味がある。 in は促進させる物質なので、結局、 vasopressin には血管収縮物質という意味がある。 oxytocinのoxyには、ギリシャ語で鋭いという意味がある。 toco には、同じくギリシャ語で分娩の意味がある。 inは、tropinなどと同様に促進させる物質の意味である。すなわち、 oxytocin には「鋭く分娩を促進させる物質」という意味がある。ちなみに、 oxygen は、鋭く舌を刺すような酸味の素という意味からきている。浸透圧受容器は視床下部にあり、血漿浸透圧がこの値より上昇するとADHの分泌が増加する。浸透圧が上昇してもADHが分泌されない状態が尿崩症である。逆に血漿浸透圧がこの値よりも低いにもかかわらずADHが分泌される状態が不適切ADH分泌症候群 syndrome of inappropriate secretion of ADH （ SIADH）である。概念的に図示するとのようになる。図1血漿浸透圧と尿崩症およびSIADHの関係本記事は株式会社の提供により掲載しています。［出典］（著者）片野由美、内田勝雄／2015年5月刊行／.

それもただの水ではなく塩が溶けた水である。この食塩水の濃さと量が常に一定に保たれること（恒常性維持）により体の代謝活動は維持され、血液量・血圧も保たれている。しかし、（図１）に示すように、我々は生きるためにさまざまな食物を摂り、また水分を摂っている。塩分の多い食事を摂ることもあれば、逆に、カリウムの多い果物が中心の食事など日々異なり、ビールや清涼飲料水をガブ飲みすることもある。このように日々刻々口から入ってくる水と塩分は大きく変動しているにもかかわらず、体液の濃さと量は一定に保たれている。ここで決定的な役割を果たしているのが腎臓である。腎臓は体液の濃さと量を体内のセンサーで感知し、その値に応じて尿への排泄量を変化させて体液の恒常性を維持している。偉大な臓器である。（図１）図１：腎臓が支える体液恒常性維持。変動する口からの摂取に対して腎臓は尿量や排泄される溶質の含量を変えている。これによって体内の環境は一定に保たれている。その機能の一端を知るために体の水の出納を見てみよう。（図２）に示すように、体に入ってくる水の量は、食物中の水800ml、食物の栄養素がエネルギーに変わり最終産物として水とCO2になる時の水250ml、そしてお茶などの飲料水500～1500mLである。飲料水の摂取量が時間、日によって大きく変わるが、それに対応して腎臓で尿量を変化させ、体液量を一定に保っている。水だけではなく電解質においてもこのような腎臓での自動調節のメカニズムが働いている。（図２）図２：健常人での一般的な水の出納。 1日あたりの動きをまとめた。入ってくる水の量は食物・水の摂取で変わってくるが、それに応じて尿量も変化して出納のバランスは常に保たれている。では腎臓の自動調節のメカニズムが狂ったらどうなるか？水の排泄が障害されると、水は体内に多目になりナトリウムは薄められ低ナトリウム血症になる。肺腫瘍などで認められるSIADHが有名である。ナトリウムの排泄が少な目になると体液量が増えて高血圧になる。水とナトリウムの排泄が減ると体液量が著しく増加してうっ血性心不全や腹水などの浮腫状態になる。ここで登場するのが利尿薬である。ナトリウム、水の腎での排泄を増加させ体液の増加を防ぐ、あるいは溜まった体液を排泄させることが目的である。以下に利尿薬の効くメカニズムを腎生理の視点から見てみよう。（図３）図３：ネフロンセグメントの主要な機能。各々のネフロンセグメントに固有の機能があり、それは固有の膜輸送体を介して行われている。腎臓の構成単位はネフロンと呼ばれ、糸球体とそれに連なる尿細管から成っている（図３）。このネフロンが１つの腎臓に約100万個存在し働いている。糸球体では毛細管係蹄から原尿が限外濾過され、この量は１日150Lに及ぶ。 5Lである。無駄なことをしているように見えるが、これによって大きな調節能が生み出されていると考えられている。大まかにネフロンセグメントの主要機能としては、近位尿細管では糸球体濾過された水と溶質のほぼ大部分が再吸収される。特に重炭酸イオン（HCO 3 -）、糖、アミノ酸はほぼ完璧に再吸収される。またこの部で薬物のような有機塩の分泌が行われている。 Henleループは下行脚と上行脚に分けられ、下行脚では水とNaClの受動的再吸収が行われ、上行脚では水透過性が低いのにもかかわらずNaClの再吸収が能動的に行われるので、原尿はここでは低張となる。 Henleループ上行脚が希釈セグメントと呼ばれる理由である。この部分でのNaCl再吸収が腎髄質の高浸透圧形成に本質的に大切である。遠位尿細管と呼ばれる部分は解剖学的にはさらに、遠位曲尿細管、接合尿細管、皮質部集合管の一部に分けられるが、一括して遠位尿細管とするのが簡便である。ここでNaClが再吸収され、水も再吸収されて低張だった尿細管液が等張に戻る。従ってここでの水再吸収は比較的多く糸球体濾過の5-10％である。集合管では水再吸収が行われ、体液浸透圧に応じた尿濃縮が行われる最も大切な部位である。腎動脈は腎内で分岐して多数の輸入細動脈へ分かれ、糸球体となる。糸球体では濾過が行われる糸球体毛細血管を形成し、その後に輸出細動脈となって糸球体から出て行く。毛細血管の後にさらに細動脈となることがユニークであり、この２つの細動脈の血管抵抗が糸球体濾過（GFR）の調節に大きく働いている。輸入動脈の血管抵抗が上昇すれば、糸球体毛細血管圧は低下し、濾過圧も低下してGFRも低下する。逆に輸入動脈の血管抵抗が低下すれば、糸球体血管圧は上昇し、濾過圧も上昇してGFRも上昇する。輸出細動脈の影響は逆であり、収縮でGFRを増加させ、拡張でGFRを低下させる。この部に働くのがhANP（心房性ナトリウム利尿ペプチド）である。 30数年前に心房から見つかった28個のアミノ酸から成るペプチドで、名前の通りにナトリウム利尿作用があり、わが国ではうっ血性の急性心不全患者に頻用されている。血管平滑筋に作用して細胞内のcGMPを増加させ血管拡張作用を示す。 hANPは腎臓の輸入細動脈を拡張させ、輸出細動脈を収縮させることによってGFRを増やし、結果としてナトリウム利尿をもたらす。 hANPは糸球体以外にも集合管に働いて水とナトリウムの排泄を増やしたり、RAA系（レニンーアンジオテンシンーアルドステロン系）を抑制することも知られており、複合的にナトリウム利尿を起こす。（図５）図５：近位尿細管での重炭酸イオン（HCO 3 -）の再吸収。アセタゾラミドは炭酸脱水素酵素（carbonic anhydrase）を阻害して重炭酸イオンの再吸収を抑制する。細胞外液の主要な緩衝系である重炭酸イオンHCO 3 -は糸球体で濾過され、そのほぼ全てが近位尿細管で再吸収される。この一連の反応により、管腔内から血液側間質へ重炭酸イオンが再吸収されたことになる。アセタゾラミドはこの炭酸脱水酵素（水＋CO 2ガスと炭酸の双方向の変換促進）を阻害し、重炭酸イオンの再吸収を抑制する。実際にはNaHCO 3が尿に漏れてくるのでナトリウム利尿となるが、利尿薬としての効力は弱い。眼房水産生を抑制する目的で緑内障に使用されることが多い。この薬の作用の当然の帰結として、尿中へのHCO 3 -喪失による高クロール血症性の代謝性アシドーシスの副作用がある。この特質を利用して、本剤を高山病の予防薬（治療薬）として使うことがある。本剤服用で生じる代謝性アシドーシスによって呼吸中枢を刺激し過呼吸を起こさせ、酸素不足を補う目的である。理には適っているがナトリウム喪失による脱水に陥る危険性も考慮する必要がある。 Henleループの上行脚ではNaClが能動的（エネルギーを消費して）に再吸収され、管腔内から血管側間質に汲み出されたNaClが髄質に溜まって髄質の高浸透圧が形成される。従ってこのNaCl再吸収は尿濃縮に必要不可欠な存在である。 Henleループでは糸球体濾過されたナトリウムの約30％と大きな量が再吸収されている。（図６）に示すように、管腔膜のNaK2Cl共輸送体（NKCC2）と側底膜のNa, K ATPaseポンプがナトリウムの再吸収に働いている。ループ利尿薬（フロセミドが代表的）はこのNKCC2の作用をブロックし、即効性の強力な利尿効果を示すので臨床で頻用されている。当然、尿濃縮力も抑制されるので、水も排泄されて低Na血症にはなりづらい。カリウムも尿中によく排泄され、低K血症になる。体液量は減少するのでRAA系は強力に活性化され、また代謝性アルカローシスにもなる。（図６）に示すように、遠位尿細管細胞では管腔膜にNaCl共輸送体（NCC）が存在しナトリウムの再吸収を担っている。サイアザイドはこのNCCを阻害する利尿薬である。遠位尿細管は糸球体濾過されたナトリウムの約７％を再吸収するが、この量の日々の再吸収が体液量、血圧の維持に大切である。このことは、サイアザイドの低用量での優れた降圧効果によって証明されている。遠位尿細管は皮質部に存在し、尿濃縮には関わらないので、水利尿は伴わない。その結果、ナトリウムが水に比して多く失われるので、低Na血症になる頻度が高く、サイアザイド誘因性の低Na血症と呼ばれている。 K排泄は増加し低カリウム血症にもなる。当然RAA系は活性化されており、また高カルシウム血症を認めることもある。このポンプの働きによって細胞内のナトリウム濃度は低く、カリウム濃度は高くなる。 Naチャネルの分子実体はENaC（上皮型Naチャネル）であり、KチャネルはROMKとMaxi-Kチャネルである。アルドステロンはこの主細胞に働いて、Na, K ATPaseポンプとENaC活性を増強してNa再吸収・K分泌を増やす。抗アルドステロン薬はアルドステロン作用を抑えるのでNa利尿とK排泄低下を起こす。アルドステロンはRAA系の下流に位置しているので、レニンから始まるその上流の何れかを抑えれば利尿薬になる。その代表的なものを（図８）に示した。レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬はいずれもNa利尿作用はあるが、その程度は弱く、むしろ降圧作用に優れており、現在降圧剤として臨床現場で頻用されている。当然Ｋ排泄は減るので高カリウム血症になる危険性を有している。（図９）図９：ネフロンセグメントでの水の再吸収。集合管での水再吸収が体内の水必要状況に応じて変化する。集合管では水が再吸収され尿が濃縮される。ネフロンでの水の再吸収を（図９）にまとめた。糸球体では水は原尿として１日におよそ150Lが限外濾過される。この大量の水の再吸収には、AQP1というアクアポリン水チャネルが働いている。 AQP1は尿細管上皮細胞の管腔膜と側底膜の両方に存在し、細胞を通過する水輸送が可能となっている。 AQP1は後述のAQP2と異なりバソプレシン感受性ではない。腎髄質部で折り返し、皮質へ戻っていくHenleループ上行脚は水の透過性が小さく、それにも関わらずNaClの再吸収は行われる。従って皮質の遠位尿細管に達する時は内腔の液は低張になる。遠位尿細管では低張の尿細管液が等張になるまで水が再吸収されるので、ここでの水再吸収は糸球体濾過量の5～10％であり、AQP2を介している。最後に集合管が皮質から髄質の乳頭開口部まで走行しており、体の水バランスの状況に応じて集合管の水透過性が変化して、水が再吸収され、尿濃縮される。この集合管の水透過性を調節しているのが抗利尿ホルモン ADH のバソプレシンである。バソプレシンが低値では、集合管は水に対して不透過性となり、尿は低張（50 mOsm位）になる。逆にバソプレシンが存在すると集合管の水透過性は高くなり、水は再吸収され尿は濃縮される。集合管での水の再吸収量は糸球体濾過の1～15％であり、最終的に尿として出てくるのは通常状態で約1％、すなわち１日1. 5L位である。集合管がバソプレシンに反応して水透過性を変化できるのはAQP2の管腔膜上の量を変えるためである（後述）。またAQP3とAQP4も集合管の側底膜に存在し水再吸収に働いているが、調節性は乏しい。もう少し詳しく眺めると、集合管主細胞の管腔膜とその直下の細胞内小胞膜上にAQP2水チャネルが存在し、側底膜にはAQP3とAQP4が存在する（図１０）。血液浸透圧が上昇すると視床下部の浸透圧受容体により感知され、その情報に基づき下垂体後葉からバソプレシンが分泌される。このバソプレシンは主細胞の側底膜に存在する２型バソプレシンが受容体V2Rに結合する。するとG蛋白を介してアデニル酸シクラーゼが活性化され、細胞内のcAMPが増加し、プロテインキナーゼAが活性化される。プロテインキナーゼAは細胞内の多くの蛋白質のリン酸化を行うが、AQP2もリン酸化される。このAQP2のリン酸化が引き金になって、リン酸化AQP2を乗せた細胞内小胞が管腔膜へ移動し癒合する。その結果、管腔膜上のAQP2の数が増加し水透過性は著しく亢進する（数十倍）。この反応はバソプレシン刺激から30秒以内に認められる素早いものである。またバソプレシン刺激が無くなると、AQP2を含む管腔膜は細胞内に取り込まれる（エンドサイトーシス）。このようにしてバソプレシンに応じてAQP2が細胞内と管腔膜を行き来する（トラフィッキング）ことにより、管腔膜の水透過性が調節され、水は浸透圧勾配に従って集合管細胞を通過し再吸収される。（図１０）図１０：腎集合管細胞での水輸送。バソプレシン（AVP）は２型受容体（V2R）に結合し、以降のシグナル伝達系を活性化させ、管腔膜上のAQP2の数を増加させる。トルバプタンはV2RへのAVPの結合を競合的に阻害する（Miyazaki, T. et al. : Cardiovasc. Drug Rev. , 25, 1, 2007）。最近経口摂取が可能なV2R受容体拮抗薬が我が国で開発され、vaptan（バプタン）と総称されている。この薬によってV2R以降の刺激伝達が無くなり、AQP2の管腔膜上の発現量も低下して、尿濃縮は強力に抑えられる（図１０）。 V2Rに選択性の高いものが水利尿剤として浮腫改善目的で使用されている。代表的なのが、トルバプタンバプタンであり、従来の利尿剤と異なり、Na利尿と切り離されて水利尿が主体である点が特徴である。図１１、１２に犬でのトルバプタンとフロセミドの比較データ（Matsuzaki et al, 2007）を示すが、トルバプタンでは低張尿が出るが、Naの排泄増加は認められていない。従ってRAA系はトルバプタンではほとんど刺激されず、著明に刺激されるフロセミドと好対照である。トルバプタンの水利尿効果は長期に渡って持続するのでうっ血性心不全、腹水を伴う肝硬変患者で比較的長期に使用されている。

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抗利尿ホルモン(ADH)