ツベルクリン反応

新型コロナウイルス感染症に関連して検査の性能が話題になっています。本当は感染していないのに検査で誤って陽性という結果が得られることを「偽陽性」といいます。英語では"false positive"。この"false positive"を「擬陽性（疑陽性）」と呼ぶことがありますが誤りです。どちらも読み方が「ぎようせい」なのでうっかり間違いやすいですが、「偽陽性」と「擬陽性（疑陽性）」は、異なる用語です。漢字変換候補に「擬陽性」が先に上がることもあり、誤用の一因になっているようです。私は偽陽性を入力するときは「にせようせい」から変換するようにしています。「擬陽性（疑陽性）」という医学用語もちゃんとあります。陽性とも陰性とも言い切れない、陽性に近い反応なので陽性を疑う、というのが擬陽性（疑陽性）です。具体的な例がわかりやすいでしょう。結核に対する免疫能を評価するためのツベルクリン反応検査において、以前は擬陽性（疑陽性）という判定基準がありました。ツベルクリン反応検査は、まず結核菌由来の抗原を含んだ液を皮下注射します。結核菌に感染したことがあったり、BCG注射を受けたりして結核菌に対する免疫能があれば、反応して皮膚が赤くなったり硬くなったりします。国によっても判定基準が異なるのですが日本では48時間後にこの発赤と硬結を測定し、以前は発赤が10mm以上なら陽性、4mm以下なら陰性、そして5～9mmなら擬陽性（疑陽性）としていました。ツベルクリン反応の擬陽性（疑陽性）一方、ツベルクリン反応における偽陽性"false positive"は、「結核菌に感染してもいなければBCG接種も受けていないのにツベルクリン反応検査で10mm以上の発赤が生じる」ことです。擬陽性（疑陽性）ならその場で見てわかりますが、偽陽性はその場ではわかりません。ツベルクリン反応以外の方法で結核菌の感染の有無を調べるなどをしてはじめてわかります。ツベルクリン反応の擬陽性（疑陽性）という判定基準は現在では使われていません。ツベルクリン反応に限らず、現在、臨床の現場で、擬陽性（疑陽性）という言葉はあまり使いません。また、私の知る限りにおいて新型コロナウイルス感染症の検査で擬陽性（疑陽性）が問題になることはありません。検査の性能における感度や特異度の話をしているときには擬陽性（疑陽性）は出てきません。対応する「擬陰性（疑陰性）」という言葉がほとんど使われていないことからもわかるでしょう。間違いやすく偽陽性と音で区別できない「擬陽性（疑陽性）」という用語は使わないほうがいいでしょう。「陽性に近い反応なので陽性を疑う」ことを指すには、偽陽性と混同されないよう、「境界域」や「弱陽性」などといった言葉を使うほうが望ましいと考えます。どうしても「擬陽性（疑陽性）」という言葉を使うなら、きちんと定義してから使わないと、単に間違えているだけなのか、それとも偽陽性とは区別して使っているのか、相手に伝わりません。参考：.

ツベルクリンは溶解後は力価が急速に低下するため保存することができません。 1人用の製剤は被検者ごとに、使用直前に溶解して使用します。およそ7～10人に使用できます。 2 ｍL の溶解液でツベルクリンを溶解し、1人に対して0. 1 ｍLを皮内注射します。ツベルクリン溶液（2 ｍL）に対して、注射量が0. 1 ｍLですので、20人に使用できるように見えますが、実際には被検者1人ずつ、注射器を変えますし、目盛り合わせをする際にロスが生じますので、実際に使用できる人数は少なくなります。なお、溶液のロスの量によって、使用できる人数は7～10人より多くなったり少なくなったりします。 1人用の溶解液が0. 5 mLありません。一般診断用精製ツベルクリン（PPD）1人用の添付溶解液は、全量を吸い上げたときにシリンジに0. 5 mL入るように設計されています。目盛り合わせをした際には、針と筒先にある溶解液の量の分が少なく見えます。詳細はをご参照ください。一般診断用精製ツベルクリンの1人用 1本包装はありますか。 1人用製剤の1本包装の製品はございません。ツベルクリンの注射のやり方を教えてください。ツベルクリン反応検査は、用法用量に従い、添付の溶解液で溶解したツベルクリン溶液0. 1 ｍLを、前膊前腕屈側のほぼ中央部または上膊上腕屈側の中央からやや下部の皮内に注射します。ツベルクリンは溶解後、どのくらい保存が可能ですか。ツベルクリン溶液は、溶解後は保存できませんので、すみやかにご使用ください。昔はPPDではなく旧ツベルクリン（Old Tuberculin、略してOT）が使われていました。 OTはヒト型結核菌を無タンパク合成液体培地に6～8週間培養し加熱滅菌した後に濾過して菌体を取り除き、濾過液を濃縮したものを原液として保存しておき、適宜に希釈（通常2000倍）して力価を標準品にそろえて使用していました。このようにして調製したOTは培地成分、菌の代謝産物、菌の自己融解成分などの雑多な成分を含有しています。この中からツベルクリン反応に必要な成分だけをできるだけ純粋に取り出そうとする努力が続けられ、タンパク質以外の成分をほとんど含まない精製ツベルクリンの製造法が開発されました。このような方法で作られているのが現在のPPDです。精製ツベルクリンのことをPPDと呼んでいます。ツベルクリンを注射すると、なぜ発赤や硬結ができるのですか。そのメカニズムを教えてください。結核菌に自然感染したかBCGワクチンを接種された個体では、結核菌あるいはBCG菌に感作されたTリンパ球が全身を循環しています。抗原物質であるツベルクリンが注射されると、そこで感作Tリンパ球と特異的に結合し、その刺激信号によってTリンパ球は種々のサイトカインを産生します。その中には皮膚に反応を起こす因子も含まれ、またマクロファージなども集まることも加わり、注射部位に、発赤・硬結等の反応、いわゆるツベルクリン反応が起こります。一方、結核菌に感染してなくBCGワクチンも接種いてない個体では、Tリンパ球が感作されていないので、ツベルクリンを注射しても何ら反応は起こりません。つまり陰性という結果になります。ツベルクリン反応の原則禁忌事項について教えてください。ツベルクリン反応検査には、実施するとひどい副反応があるから実施してはいけないという「絶対的な禁忌」はありません。熱がある人に検査を実施しても有害ではありませんし、湿疹がある場合は、湿疹の部位を避ければできます。ただ、正しい結果が得られないおそれがあり検査をする意味が疑問であったり、結果の解釈に慎重を要するというような、「相対的な禁忌」はあります。主なものは、ウィルス性疾患に罹っているときやその治癒直後、ウィルス生ワクチンの接種後1ヵ月くらいの間、副腎皮質ホルモン剤使用中（軟膏の局所的な塗布を除く）などです。これらの場合は、ツベルクリン反応は正しい値より弱く出たり、陰性になったりします。その他特別な場合として、血液透析中、免疫抑制剤や抗癌剤使用中、照射療法中、サルコイドーシス、リンパ腫、AIDSなどでもツベルクリン反応が弱められてしまいます。ツベルクリンと他の薬剤との相互作用について教えてください。体に対して悪影響を及ぼすという意味での相互作用はありません。ツベルクリン反応検査の正確性を確保できないという点での相互作用的なものはあります。次の薬剤の投与中あるいは投与後には、ツベルクリン反応が弱められることが知られています。免疫抑制剤、副腎皮質ホルモン剤、制癌剤等。また、麻しんなど生ワクチン接種後1ヵ月程度の間もツベルクリン反応が弱められます。ツベルクリンの全身的な副反応はありますか？結核に感染してなく、BCGワクチンの接種も受けていない人に対し、ツベルクリンが全身的な反応を起こすことは知られていません。結核患者に極めて多量のツベルクリンを注射すると発熱がみられるというような特殊な場合を除き、結核に感染している人、あるいはBCGワクチン接種を受けたことのある人でも、通常のツベルクリン反応検査に使う量のツベルクリン（PPD）では、全身的な副反応を起こすことはありません。ツベルクリンを注射したからといって、結核が悪化、再発、発病などするようなことはありません。添加物は何が入っていますか？ツベルクリン製剤には乳糖が入っています。溶解液には、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、フェノール及び塩化ナトリウムです。抗生物質、ゼラチン、チメロサール、アルミニウム、ホルマリンなどは入っていません。有効期間は何年ですか？ツベルクリンの有効期間は国家検定合格後3年間です。ツベルクリン反応検査に用いる注射器はどういったものですか？ツベルクリン専用のディスポ注射器が市販されております。 1 mL用のもので、注射針は26～27Gの皮内針です。妊婦（妊娠している可能性がある女性を含む）へのツベルクリン反応検査は可能ですか？特に問題ありません。ツベルクリンを注射した当日に、お風呂に入ってもいいですか？差し支えありません。ただし、注射局所を洗ったり、こすったりしないようにしてください。他のワクチンとの接種間隔は考慮する必要がありますか？麻しんワクチン等の生ワクチン接種後、1ヵ月以内はツベルクリン反応が弱められますので、その間の使用は避けてください。不活化ワクチンとツベルクリン反応検査は特に相互作用はないとされています。なお、ツベルクリン反応検査が陰性であったときに、BCGワクチンを接種する場合は、BCGワクチンと他のワクチンとの接種間隔にもご留意ください。インフルエンザの予防接種とツベルクリン反応検査は間隔を空けなければならないのですか？どちらを先に注射すればいいのですか？ツベルクリン反応を実施し、その結果が陰性であった場合にBCGワクチン接種を予定しているか、いないかで異なります。 BCGワクチン接種を予定していなければ、インフルエンザワクチン接種とツベルクリン注射の間隔をあける必要はありません。 BCGワクチン接種を予定していれば、• -インフルエンザワクチンを先に接種した場合- インフルエンザワクチン接種から6日以上の間隔をおいてからBCGワクチンを接種します。最短ではツベルクリン注射をインフルエンザワクチン接種5日後に実施し、その48時間後すなわち7日後に判定し、陰性であればBCGワクチン接種ができます。 -ツベルクリン注射・BCGワクチン接種が先の場合- ツベルクリン注射から48時間後（2日後）にツベルクリン反応が陰性の場合、BCGワクチン接種しその後27日以上の間隔を空けて、インフルエンザワクチン接種となります。ツベルクリン反応が陽性の場合は、判定日にインフルエンザワクチンが接種できます。ツベルクリンの二段階試験とは何ですか。 BCGワクチン接種後のツベルクリンアレルギーは時間とともに減弱します。その時にツ反検査を行うと（T1）、これが刺激となってアレルギーは再び強くなります。これはブースター現象（あるいは回復効果）と呼ばれます。そこで採用時にツ反を2度（T1、T2）行っておき、ブースター現象を起こさせ、個人の最大のツ反の強さをT1、T2の成績から記録しておき、その後の接触者健診ではこれと比較をすることによって解釈することが合理的であると考えられています。このための連続の検査方式を二段階ツ反検査法といいます。なおT1とT2の間は1～3週間とされています。

そこで再度ツ反検査をして、「陽性、ＢＣＧ接種は不要」と言われたお母さんの言葉です。ツ反応はその結果に変動がある検査です。個人レベルでみればその変動はかなり大きく、「陰性」が「陽性」になることもしばしばです。しかし、その動きには要因により一定の傾向があります。大きな変動要因がＢＣＧ接種であり、接種後にはツ反応の減弱と回復現象（いわゆるブースター現象）が起こります。そして、ツ反応はその免疫を小テストで測ってみる検査と考えられます。平均点は、その集団の性質や教え方（接種の方法と技術）によって違ってくるでしょう。人によって点数はばらつきます。同一人に同じテストをしても、体調などによりいつも全く同じ点数がとれるとは限りません。ＢＣＧ接種後のツ反応から感染の診断をすることが難しいのは、このばらつきがあるからです。さらに、勉強した知識というものは覚えてから時間がたつと、特にその間に一度もその知識が必要とされなければ、だんだん忘れてしまいます。忘れている時にいきなりテストをされたら、いい点はとれないでしょう。でも、一度自分で獲得した知識はたいてい思い出せるでしょうから、しばらくして再テストをすれば、その人が以前勉強した直後と同じような高い得点が得られることが多いと考えられます。ＢＣＧによる免疫も似ています。図１にＢＣＧ接種から４ヵ月後と１年４ヵ月後の、中学生のツ反応分布を示しました。１年以上間があくと分布は左寄りになり、接種４ヵ月後よりも反応は弱くなっています。もし、この後再検査をすれば、４ヵ月後と同じレベルに戻ると考えられます。反応が弱くなった時にツ反を行うと、これが刺激となって免疫記憶の増強が起こり、その後の反応は強まるのです。これがツ反応の回復現象です。反応の回復は１〜５週間後に最大、４８時間以内では十分に回復しておらず、また６０日を超えると弱くなってゆきます。図１ BCG接種後のツ反応の減弱ＢＣＧ接種後の反応の減弱の程度は人によって様々なようです。減弱が大きい人は回復も大きく、減弱がほとんど見られない人は回復現象もないと考えられます。いずれにしてもツ反の二段階法は、この回復現象を起こさせ、その人の最大の反応を引き出すための手段なのです。ほとんどがＢＣＧ既接種と考えられる集団です。図２左に赤発径の変動の様子を示します。８０％の人の変動は１０ミリ未満です。しかし、２０ミリ以上の増大も１０％あまり見られ、かなりばらつきがあります。ただし、実際に検査・計測をしていると分かるのですが、変動が大きいのは大半が二重発赤があった場合で、しかも外発赤が薄くて境界も決めにくいことがまれでなく、これが大きな変動幅の原因になっているようです。図２看護学生における二段階ツ反応日本以外では、ツ反の反応径とは発赤径ではなく硬結径です。同じ検査における硬結径の変動を図２右に示しました。二段階法による硬結径の変動は、平均で＋２．６ミリ、ばらつきの指標である標準偏差は５．９ミリでした。これには個人の反応の揺れや注射・計測の誤差も含まれますが、これらと回復現象による反応の増大を総合しても、その集団の大半の人は２回目と１回目の硬結径の差が＋１４．４ミリ（平均＋標準偏差の２倍）までであることを示します。発赤径では、同様の条件で算出した変動幅は＋３１ミリとなります。なお、この数字は、看護学生という条件のわずかな検査数から割り出したものなので、まだまだこれから検討が必要です。この程度の変動なのかという感じをつかむだけにしていただきたいと思います。回復減少を考慮せず、「２回のツ反検査結果を比較して発赤径が２０ミリ以上大きくなったら感染」と考えると、感染が起こっていなくても１割以上の人が感染を受けたと判断されてしまうことになります。回復現象があるような間隔でツ反検査をする場合には、初回の検査は二段階法でしておかないと、２回目の反応が大きくなっていても感染によるものなのか回復現象なのか区別できません。しかし、集団感染はどこで起こるか分かりません。すべての人に二段階法ツ反検査を行っておくことは非現実的です。このような場合には２ヵ月待ってから、１回だけの検査で判断するのが適切とされています。では、二段階法で検査しておくべきなのはどのような人たちでしょうか。結核感染の機会が多い医療従事者はこれに該当します。医療従事者は雇入れ時にこの方法でツ反検査を行っておくべきです。検査の間隔が数年以上であれば、回復現象はあまり現れないと考えられますが、感染のチャンスはいつあるか分かりません。３０歳代までの若い医療従事者で、ツ反応発赤径が３０ミリ未満、または硬結径２０ミリ未満の場合は二段階法で行っておくべきでしょう。逆に、医療従事者でもツ反が不要なのは、過去に強陽性であったか、または結核性疾患の既往がある場合です。また、ＢＣＧ接種後２〜６ヵ月の間にツ反検査をした場合には反応の減弱は起こっていませんので、その時の記録があれば、改めて二段階法で検査する必要はないと考えられます。ここで留意しておいていただきたいのは、ツ反応は結核の免疫をすべて表すものではないということです。大体の傾向を知るための小テストです。テストの点数と現場での実務能力が必ずしも一致しないこともあるでしょう。ツ反応も、「陰性」なら免疫がないか低いであろう、反応が強ければ菌に対する反応性が高いだろうとは言えますが、二段階法で反応が「回復」して陽性になったから免疫も回復したとは言えません。逆に、ツ反応が減弱して陰性になったから免疫も失われているとは言えません。全体的にＢＣＧの接種率や接種技術が低く、ツ反陰性者が多い時には、もう一度接種をしておくことは意味があるでしょうから、「陰性者」に接種するということでよいと思います。でも、たまたま再検査をした場合には、２回目の反応を基準にして差し支えないと考えます。結核菌に感染しておらず、ＢＣＧ接種も受けていない時は、ツベルクリンを何回注射しても反応するようにはなりません。ただし、非定型抗酸菌の感染はツベルクリンに対する交差反応を起こさせ、回復現象もあると考えられます。非定型抗酸菌の感染は少なくない（発病率は非常に低い）ので、ＢＣＧ未接種、結核未感染でもツ反陽性や「回復現象」はありえることに注意が必要でしょう。成人である医療従事者の場合、２回とも陰性であったらＢＣＧを接種すべきかという問題については、結論はまだ出ていません。しかし、二段階法で陰性であったことが分かっていれば、将来の感染診断は容易です。職場での結核感染の危険度が低く、健康管理も適切にされている場合には、ＢＣＧを接種しない選択もあってよいと思います。そして大切なことは、その記録を個々の健康管理のために保存し、感染診断ができるようにすることです。大半の人がＢＣＧ既接種である日本ではとりわけ、ツ反による感染診断はむずかしいのです。二段階ツ反検査を行っておくことにより、感染機会があった時に、適切な時期に、より確かな判断ができるようにしたいものです。結核は感染しないようにすることが第一ですが、感染しても未発症の状態で感染を知り、発病を防止することが望ましいのです。

ツベルクリン反応陰性。【ツベルクリン反応検査】過去にBCG接種を受けた人・受けていない人の結核感染判断の基準！