血友病A
大阪友の会・ケアーズ 2017年度総会 医療講演会開催報告 「新規血友病治療薬の特徴」 講師：兵庫医科大学病院血液内科 日笠 聡 医師 1. はじめに 血友病の治療薬は、1972年に第IX因子複合体製剤、1978年に非加熱高度濃縮第VIII製剤が開発された後、数々の改良が重ねられてきました。 このため、これまでの濃縮凝固因子製剤（標準型製剤）は、基本的には生体内の凝固因子と構造・機能・薬物動態・効果は同じものであり、各製剤の違いは、血漿由来か遺伝子組み換えか、国産製剤か輸入製剤か、保存方法が冷所保存か室温保存か、1バイアル当たりの規格単位数や溶解液の量、溶解方法や自己注射キットなどでした。 しかしながら、近年凝固因子に様々な修飾を行うことによって半減期を延長した様々な製剤が開発され、2014年に半減期延長型第IX因子製剤が、2015年には半減期延長型第VIII因子製剤の発売が開始されました。 これにより、約40年ぶりに効果の違う製剤が使用される時代となりました。 そこで本稿では、2014年以降に発売されたバイパス止血製剤を除く新規血友病治療薬について解説します。 表1に現在販売中の凝固因子製剤の一覧を示します。 溶解液量は6規格ともすべて4mlです。 第VIII因子の蛋白は、A、B、Cの大きなパーツ（ドメイン）が合わさって構成されていますが、その中のB-ドメインは止血機能には特に役割を果たさないため、B-ドメインを除去しても、B-ドメインを含有する通常の（全長型）第VIII因子と同様の効果を発揮します。 全長型第VIII因子とノボエイト 薬剤の効果は、製剤の輸注試験を行い、その回収率や半減期を測定することで評価・比較が可能となります（図3）。 因子活性が最も低い時期の値をトラフ値、輸注直後で最も因子活性が高くなったときの値をピーク値と言い、ピーク値から半分の活性に低下するまでの時間を半減期と言います。 規格は250・500・1000・2000・3000単位の5規格で、溶解液量は250・500・1000単位は2. 5ml、2000・3000単位は5mlになります。 コージネイトFSからの改良点は、製造工程の改良により、培養工程以降におけるヒトおよび動物由来のタンパク質の添加を完全になくしたこと、製造する細胞の改良により生産効率を上昇させたこと、ナノフィルトレーション（20 nm）を導入し、ウイルス混入に関する安全性をより高くしたことなどが主です。 15倍程度に若干延長しています。 本製剤は半減期延長型製剤ではなく標準型製剤ですが、定期補充療法においては、週2回の投与でも良好な出血防止効果が得られる場合があることが証明されています。 コージネイトFSからコバールトリイへの切り替えが進めば、やがてコージネイトFSは販売中止となり、コバールトリイのみの販売となる予定です。 9倍、12歳未満は0. 7倍までしか因子活性が上昇しない性質があります。 製剤を投与したときにどのくらいまで因子活性が上昇するかは個人差も大きいため、一度輸注試験を行い、どのくらいの量を投与すればどこまで因子活性が上昇するのかを確かめた上で、投与量を決定する必要があります。 1978年に初めて高度濃縮第VIII因子製剤が発売されてから37年ぶりに、これまでと効果が違う第VIII因子製剤が発売されたことになります。 第VIII因子に免疫グロブリンというタンパク質の一部（Fc）を結合させて半減期を延長させた製剤で、標準型第VIII因子製剤よりも半減期が長くなっています。 免疫グロブリンというタンパク質は血液の中を非常に長時間（半減期20～24日間）流れる性質があり、このタンパク質の一部を第VIII因子に結合させることで、免疫グロブリンと同じメカニズムで、半減期が標準型第VIII因子製剤の約1. 5倍に延長します。 さらに、週1回投与する場合は、体重1kg当たり65単位を投与する、となっています。 5日に設定してもかまいません。 第VIII因子にポリエチレングリコール（PEG）という化学物質を結合させ、半減期を延長させた製剤で、従来の第VIII因子製剤の よりも半減期が長くなっています。 5倍に延長しています。 安全性については、いずれの薬剤も臨床試験開始から現在までのデータでは、特に目立った副作用などは報告されていませんが、各薬剤の安全性に差があるかどうかは、今後長期に使用してみなければわかりません。 従って、半減期延長第VIII因子製剤に関して、現状ではどれを選んでも基本的に同じと考えられます。 1972年に第IX因子複合体製剤が発売されてから42年ぶりに効果の違う第IX因子製剤が発売されたことになります。 43倍に半減期が延長しており、週に一度あるいは10日に一度の定期補充療法が可能です。 以降の投与量及び投与間隔は状態に応じて適宜調節できますが、1回の投与量は体重 1 kg当たり100単位を超えないこと、とされています。 5ml、2000単位は5mlになります。 3倍です。 アルブミンというタンパク質は、免疫グロブリンと同様、血液の中を非常に長時間（半減期14～20日間）流れる性質があり、このタンパク質の一部を第VIII因子に結合させることで、半減期が延長します。 2倍から1. 4倍以上に第IX因子活性が上昇するので、標準型第IX因子製剤よりも少ない単位数で同じ効果（第IX因子活性の上昇）が得られます。 また、状態に応じて、体重1kg当たり75単位の14日に1回投与に変更することもできます。 いずれの投与間隔においても投与量は適宜調節が必要ですが、1回体重1kg当たり75単位を超えて投与することはできません。 半減期延長型第IX因子製剤の選択 半減期延長型第IX因子製剤の半減期は、半減期延長が第VIII因子製剤とは違って、製剤ごとに異なります。 半減期延長型製剤への変更について これまで標準型製剤を使用してきた方が、半減期延長型製剤に変更した場合、血友病Aでこれまで週3回定期補充していた方は2回に投与回数が減少します。 これまで週2回定期補充をしていた方は、同じ週2回の投与で出血防止効果がより確実になります。 これまで週に1回しか定期補充療法をしてこなかった方は、数日後には製剤の効果が切れていたはずですが、半減期延長型製剤では効果が切れるまでの時間が長くなるので、その分少し出血回数が減少すると予想されます。 血友病Bの方は、これまで週2回定期補充していた方も、週に1回、あるいは2週間に1回に投与回数が減少します。 標準型製剤の定期補充療法の輸注回数に不満がある場合、定期補充療法をしていても月（年？）に何回か出血する場合、あるいは半減期延長型製剤の方が自分の生活にとって便利そうと思う場合は、使用してみても良いと思います。 実際使用してみて、気に入らなければ元の製剤に戻すことも可能です。 現在標準型製剤の定期補充療法で、何も問題を感じていない人については、特に半減期延長型製剤に変えなければならない理由はありませんので、そのままの製剤で定期補充療法を継続していただければ十分です。 半減期延長型製剤の課題 半減期延長型製剤は、まだ発売されて間もないため、様々な未解決の問題があります。 例えば、短期的副作用（インヒビターの発生）、長期的副作用（修飾物質・未知の有害事象）、医療費、投与量・投与回数、処方量・処方日数、マーケットシェア・供給、定期補充療法中の出血時補充療法、定期補充療法中の予備的補充療法、周術期の補充療法、出血時補充療法などが考えられます。 これらの課題についてどう対処するべきかは、まだ十分な検討がされていませんので、エビデンスが十分とは言えませんが、個人的には以下のように考えています。 今後、初めて凝固因子製剤を使用する小児の試験の結果がでるまで、何とも言えませんが、結果が出るまでにはまだ5年ぐらいはかかりそうです。 とりあえず、過去に何度も製剤を投与してきた方の場合のインヒビター発生はこれまでに1例も報告されていないようです。 もし、インヒビターが発生した場合の対処法については、標準型製剤であれば免疫寛容療法になりますが、半減期延長型製剤でインヒビターが発生した場合にどうするかは、まだ標準的な方針がありません。 考え方としては、使用した半減期延長型製剤でそのまま免疫寛容療法を行うことになると思いますが、それがどのくらい効果があるのかは、まだ全くわかりません。 半減期を延長させるために改変した凝固因子・修飾物質を長期間投与しても安全かどうかは、今後の市販後調査結果を待たなければわかりません。 ただし、少なくとも現在までには半減期を延長させた製剤に特有の副作用は出ていないようです。 また、投与してからの時間帯によって、半減期延長型製剤の方が因子活性が高くなる時間帯もあれば、標準型製剤の方が因子活性が高くなる時間帯もあります。 図10. 定期補充療法時の因子活性 いずれの製剤を使用しても、因子活性の低い時間帯には激しい運動や外傷などによる出血の可能性が高くなり、逆に因子活性の高い時間帯には、出血の可能性は低くなります。 半減期延長型製剤には、標準型製剤を頻回に投与する場合に比較し、凝固因子活性の低い時間帯も長くなる弱点がありますので、凝固因子活性の低い時間帯に活動量が多くなると、どうしても出血を来すリスクが高くなってしまいます。 クラブ活動などで、連日激しい運動をする場合には、標準型製剤で頻回にピークを作り、活性の低い時間帯を短くする方が良いと思われます。 もちろん因子活性が低い時間帯でも、あまり活動しなければ出血のリスクは低くなりますので、活動性が低い生活をしている場合は半減期延長型製剤のメリットの方が大きくなると考えられます。 半減期延長型製剤の投与量を少なめにする代わり、標準型製剤と同じぐらい頻回に投与すれば、ピークを上げすぎず、トラフを下げすぎず、かつコストを上げることなく、出血防止効果を改善することができそうですが、保険適応の用法ではありません。 ただし、各製剤の規格単位数の種類には限りがあり、個々の患者の薬物動態にも限りない個人差が存在します。 従ってトラフの因子活性を狙った値に微調整することはできません。 出血のしやすさも、活動量、出血状況、関節症の状況などに大きく作用するため、トラフの因子活性値をどのくらいに設定すれば良いかは、人によって異なります。 多くの方は、外来受診のタイミングと製剤投与のタイミングが一致しないと思いますので、正確にトラフの因子活性を測定することは難しい場合が多いとは思いますが、製剤を投与してからどのくらいの時間に採血をし、その時の因子活性がどのくらい残存しているかがわかれば、トラフの因子活性をある程度推計することが可能ですので、製剤を変更した後は外来受診のたびに、残存する因子活性と、インヒビターの発生がないことを確認するために、採血検査をすることが望ましいと思われます。 これは、実地医療の場で初めて使用される段階の新医薬品については、処方医による一定の診察頻度を確保し、患者の観察を十分 に行う必要がある、との観点から決められていることです。 例外の薬剤も一部にはありますが、新規凝固因子製剤もこの法律が適応されるので、発売直後から新規凝固因子製剤を使用したい場合は、2週間ごとに外来を受診して、処方をしてもらう必要があります。 数ヶ月に一度しか受診しない方は、数ヶ月に一度しか受診しなくても、現行治療に大きな問題がない方が多いと思いますので、急いで新規凝固因子製剤に変更する理由はあまりないのかも知れません。 この処方制限も2017年11月末までですので、この号が発刊される頃には、解除されていると思われます。 少しでも長く効く薬を使いたい、と言う希望により、最も長く効く薬ばかり選択されると、標準型の製剤は売れなくなり、将来は販売中止になる可能性があります。 幸い、現在数多くの製薬会社が製剤を製造しているので、製剤の種類が減少し、将来供給不安を導く可能性は少ないと思われますが、国内の製薬会社が製造する半減期延長型製剤はないため、半減期延長型製剤は全て輸入に頼ることになります。 海外からの製剤供給が何らかの要因で減少した場合に備えて、国内の在庫を一定量確保してもらうことなど、供給確保のための対策を考えておく方がよいのかも知れません。 その上、半減期が長いため頻繁な追加（連続）輸注の必要性は減少するはずです。 しかし、使い慣れた標準型製剤に比較して、どんな出血の時には、どのくらいの間隔で、どのくらいの量を輸注すれば良いかが、まだよくわからない（このくらい・・・という感覚がまだない）状況です。 もちろん、多めに（あるいは標準型製剤と同じ間隔で）輸注すれば、今までと同等以上に因子活性が上昇しますが、この場合は無駄がないかを考えなければなりません。 定期補充療法中に出血症状を認めた時、あるいは、強い身体活動に備えて予備的に製剤を投与したい時、次の定期補充のタイミングまで待つことはできません。 この場合は、次の定期補充のタイミングまで一時的に因子活性を上昇させれば良いため、半減期が短い標準型製剤を使用する方が、コストが安くなるはずです。 従って、半減期延長型製剤を定期補充に使用し、標準型製剤を出血時あるいは予備的補充に使用する、という考え方が成り立ちます。 しかし、2種類の製剤を処方し分けるような診療医、2種類の製剤を使い分けるような方は、（最初はともかく）最終的にはあまり（ほとんど）いないように思われます。 2種類の製剤を処方してもらった場合、もし出血がほとんどなければ、出血時用に使用する標準型製剤は、いつか期限切れになる可能性もあります。 2種類の製剤を使い分けるかどうかは、製剤を標準型製剤から半減期延長型製剤に切り替える際に、標準型製剤を少量残しておいて、これが期限切れになるかを参考に判断するのがよいと思われます。 ただし、定期補充療法を行っているのに出血が頻回にあるようなら、まず定期補充療法の投与量や投与間隔、あるいは使用する製剤を見直すべきであり、追加で補充する機会が滅多にないなら、半減期延長型製剤で対処してもかまわないと考えられます。 標準型製剤で持続輸注を行う場合、1時間あたりの輸注量、出血が増悪したときの輸注方法などはおおむね目安がありますが、半減期延長型凝固因子製剤にはこの目安がまだありません。 しかし、大手術の場合は、「入院中」、「血管に留置針が挿入されている状況」であり、わざわざ半減期延長型製剤を使わなくても、標準型製剤で十分治療が可能です。 一方、逆に短期入院や外来での小手術では、輸注回数が減少し、早期退院や外来通院回数の減少が可能となるかもしれませんので、特に自己注射を導入していない方には便利かも知れません。 しかし、出血時のみに補充療法を行っている方に半減期延長型製剤を使用した場合も、初回投与に引き続いて行う追加（連続）輸注の回数を減らすことが可能になりますので、やはり利便性が向上する可能性があります。 特に自己注射をしていない方は、病院を受診して製剤を投与してもらう回数が減少するので、大きく利便性が改善する可能性があります。 おわりに 半減期延長型製剤の効果の強さは標準型製剤と同じで、効果出現の早さも標準型製剤と同じです。 その上、効果持続時間は標準型製剤より長いわけですから、他の条件（安全性など）が標準型製剤と全く同じなら、全て半減期延長型凝固因子製剤に切り替えても、何ら不都合はないはずになります。 しかし、半減期延長型製剤は効果持続時間が標準型製剤より長いだけ、とも言えます。 従って、長時間の作用がそれほど必要なければ、標準型凝固因子製剤の使用を継続しても、何ら不都合はありません。 標準型製剤から半減期延長型製剤への切り替えは、ボチボチ気が向いた人から考えれば十分です。 すぐに判断しなければならない重大問題に直面した場合は、実績のある標準型製剤を使えば十分です。 早く使わなければ大変なことになるわけでも、少しでも使い方を誤ると大変なことになるわけでもありませんので、主治医と相談の上、変更するかどうかをお考え下さい。
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