ヒスタミン h1 受容 体 拮抗 薬。 ヒスタミンH2受容体拮抗薬

ヒスタミン受容体

ヒスタミン受容体（ヒスタミンじゅようたい、Histamine Receptor）とはであるの受け皿として働くタンパク質である。 ヒスタミンはなどで産生される物質であり、組織がにさらされた時やが生じた場合に細胞外に放出されて機能する。 に合成の誘導体がヒスタミンの作用に対して拮抗的に働くことが示されたのをはじめとして多くのが作られたが、その後これらは胃酸の分泌を抑制しないことが分かり、ヒスタミン受容体には別のサブタイプ（Non-H 1）が存在すると考えられるようになった。 にはNon-H 1受容体（いわゆるH 2受容体）の機能を阻害することにより胃酸の分泌を抑制する薬物が開発された。 現在ではヒスタミン受容体には少なくともH 1～H 4の4種類が存在することが知られている。 これまでに発見されているヒスタミン受容体はすべて GPCR である。 G-タンパク質共役受容体とGTP-GDP交換反応。 橙 ヒスタミン、 赤 ヒスタミン受容体、 青 Gタンパク質、 緑 エフェクター ヒスタミン受容体はを7回貫通する構造をとっており、その細胞膜貫通にであるヒスタミンが結合する。 すると、細胞内にカップリングしている結合タンパク質 いわゆるGタンパク質 の活性化が行われる。 の収縮• の調節• 血管拡張作用• 気管支収縮• 中枢神経系における神経伝達• 反応の増強• 心機能調節• 陽性変力作用• 陽性変時作用• 陰性変周期作用• 胃酸分泌亢進• 平滑筋弛緩• 3 H 3 G i• 中枢での神経伝達• シナプス前性の自己受容体• 0 H 4 G i• 等の免疫細胞の遊走• チオペラミド• 8 H 1受容体 [ ] 「」も参照 H 2受容体も他のヒスタミン受容体と同様に7回膜貫通型の受容体である。 第3膜貫通ドメインに存在する 98のがヒスタミンのをにより、第5膜貫通ドメインのAsp 186と 190がヒスタミンのに結合する水素を同様に水素結合で捕捉する。 H 2受容体はG sタンパク質を介してと共役しており、産生量の上昇やの活性化を引き起こす。 胃酸の分泌はヒスタミンの他にもやにより制御されているが、H 2受容体の拮抗薬はこれらすべての胃酸分泌機構を阻害し、の治療薬として臨床応用されている。 他にも、H 2受容体は気道や血管の弛緩、の誘導による免疫細胞増殖抑制 、の遊走抑制 などの作用を示すことが報告されている。 H 3受容体 [ ] H 3受容体は1983年に前性のとして発見され 、ヒスタミンの遊離・合成を制御している。 中枢神経系においてはや、、などに分布しており、でも消化管や気道、心血管系などに発現している。 動物種によりH 3受容体のヒスタミンに対する親和性には差があるが、ヒトとラットの間では3番目の膜貫通ドメインに存在する2つのが異なっていることが原因の一つあると考えられる ラット: 119, 122,ヒト: 119,Ala 122。 H 3受容体はヒスタミン作動性神経にのみ発現しているわけではなくとしても機能し、H 3受容体の活性化によりや、などの放出が制御されている。 H 4受容体 [ ] H 4受容体はマスト細胞 や の動員を引き起こす。 同様にH 4受容体を介した細胞遊走は や でも報告されている。 にはの一種であるCCL16がH 4受容体のであることが明らかにされた。 出典 [ ]• 田中 千賀子、加藤 隆一 編集 『NEW薬理学 第4版』 南江堂 2002年 参考文献 [ ]• Benditt EP, Bader S and Lam KB. 1955 "Studies of the mechanism of acute vascular reactions to injury. The relationship of mast cells and histamine to the production of edema by ovomucoid in rats. " AMA Arch Pathol 60,104-115. ROWLEY DA and BENDITT EP. 1956 "5-Hydroxytryptamine and histamine as mediators of the vascular injury produced by agents which damage mast cells in rats. " J Exp Med 103,399-412. Lee JY, Buckner SA, Brune ME, Warner RB, Winn M, De B, Zydowsky TM, Opgenorth TJ, Kerkman DJ and Debernardis JF. 1966 "Characterization of antihypertensive activity of ABBOTT-81988, a nonpeptide angiotensin II antagonist in the renal hypertensive rat. " J Pharmacol Exp Ther. 27,427-39. Lim HD, van Rijn RM, Ling P, Bakker RA, Thurmond RL and Leurs R. 2005 "Evaluation of histamine H1-, H2-, and H3-receptor ligands at the human histamine H4 receptor: identification of 4-methylhistamine as the first potent and selective H4 receptor agonist. " J Pharmacol Exp Ther 314,1310-21. Tatsuro Shimamura, Mitsunori Shiroishi, Simone Weyand, Hirokazu Tsujimoto, Graeme Winter, Vsevolod Katritch, Ruben Abagyan, Vadim Cherezov, Wei Liu, Gye Won Han, Takuya Kobayashi, Raymond C. 475 7354 : 65—70. Del Valle J and Gantz I. 1997 "Novel insights into histamine H2 receptor biology. " Am J Physiol 273,g987-96. Tari A, Yamamoto G, Sumii K, Sumii M, Takehara Y, Haruma K, Kajiyama G, Wu V, Sachs G and Walsh JH. " Am J Physiol 265,g752-8. Sansoni P, Silverman ED, Khan MM, Melmon KL and Engleman EG. 1985 "Immunoregulatory T cells in man. " J Clin Invest 75,650-6• Jutel M, Watanabe T, Klunker S, Akdis M, Thomet OA, Malolepszy J, Zak-Nejmark T, Koga R, Kobayashi T, Blaser K and Akdis CA. 2001 "Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors. " Nature 413,420-5. Lichtenstein LM and Gillespie E. 1975 "The effects of the H1 and H2 antihistamines on "allergic" histamine release and its inhibition by histamine. " J Pharmacol Exp Ther 192,441-50. Arrang JM, Garbarg M and Schwartz JC. 1983 "Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class H3 of histamine receptor. " Nature 302,832-7. Bertaccini G, Coruzzi G, Adami M, Pozzoli C and Gambarelli E. 1991 "Histamine H3 receptors: an overview. " Ital J Gastroenterol 23,378-85. Lovenberg TW, Pyati J, Chang H, Wilson SJ and Erlander MG. 2000 "Cloning of rat histamine H 3 receptor reveals distinct species pharmacological profiles. " J Pharmacol Exp Ther 293,771-8. Sander K, Kottke T and Stark H. 2008 "Histamine H3 receptor antagonists go to clinics. " Biol Pharm Bull 31,2163-81. Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL and Fung-Leung WP. 2003 "Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells. " J Pharmacol Exp Ther 305,1212-21• Ling P, Ngo K, Nguyen S, Thurmond RL, Edwards JP, Karlsson L and Fung-Leung WP. 2004 "Histamine H4 receptor mediates eosinophil chemotaxis with cell shape change and adhesion molecule upregulation. " Br J Pharmacol 142,161-71. Takeshita K, Bacon KB and Gantner F. 2004 "Critical role of L-selectin and histamine H4 receptor in zymosan-induced neutrophil recruitment from the bone marrow: comparison with carrageenan. " J Pharmacol Exp Ther 310,272-80. 2005 "Histamine H4 receptor stimulation suppresses IL-12p70 production and mediates chemotaxis in human monocyte-derived dendritic cells. " J Immunol 174,5224-32. Nakayama T, Kato Y, Hieshima K, Nagakubo D, Kunori Y, Fujisawa T and Yoshie O. " J Immunol 173,2078-83. 関連項目 [ ]•

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製薬化学 ヒスタミンH2受容体拮抗薬

製薬化学 ヒスタミンH2受容体拮抗薬 ヒスタミンH2受容体拮抗薬 胃潰瘍は実は怖い病気だった 現在、消化器系疾患治療薬としてH2ブロッカーが用いられています。 胃潰瘍や急性腹膜炎といった消化器系の病気は、この薬を用いることで怖い病気ではなくなりました。 胃にはペプシンの消化作用から胃自身を保護するために、粘膜で表面を覆っています。 しかし、ストレスを感じたり、何らかの要因で胃酸が出過ぎてしまうと保護しきれずに胃自身を傷つけてしまいます。 そこで、まずは胃酸の分泌の原因を調べたところ、 胃幽門洞のG細胞から分泌される ガストリン ヒスタミン貯蔵細胞からの ヒスタミン 迷走神経からの アセチルコリンがありますが、この中のヒスタミンに注目し研究を続けました。 これまでの抗ヒスタミン剤は、ヒスタミン由来のアレルギー症状には効果があったものの、胃酸分泌の抑制には効果がありませんでした。 ヒスタミンは体内の各所に存在する糖タンパク受容体と結合することで、胃酸分泌のほかにも平滑筋の収縮や血圧の低下などの作用を示す伝達物質として働きます。 ヒスタミンと結合する受容体には、疎水性の溝に伝達物質が入り込み結合するが、それ自身は反応は起こらず、特別な触媒は不要です。 もともと結合部位は伝達物質と似た形になっていますが、結合することで 受容体の形が変わり Induced Fit 、受容体の形が変わることで反応が起こります Signal transduction。 可逆的な反応を起こすには、シグナルが出せるだけの十分な時間結合できる、かつ離脱できるだけのちょうどいい結合力が必要です。 ヒスタミンより強い結合力を持ち、結合したときに受容体の形状が変わらない物質があれば、ヒスタミンが受容体と結合する前に結合し、 阻害剤（拮抗剤、Antagonist）として働きます。 それに対し、 結合することで受容体から多くのシグナルを出すような物質を 促進剤（Agonist）と言います。 なお、これら阻害剤、促進剤との反応は 可逆的である必要があります。 有名な毒ガスの一種であるサリンは、アセチルコリンエステラーゼと共有結合を作り、不可逆的に反応し永遠とシグナルを出すようになるため非常に危険です。 ヒスタミンに拮抗する薬なら胃酸抑制し、消化性潰瘍治療薬はずでしたが、これまでの抗ヒスタミン薬では効果がありませんでした。 これまでの抗ヒスタミン薬で阻害される受容体を H1-受容体、 阻害されない受容体を 非H1-受容体（後にH2-受容体）と名付けました。 まずは リード化合物としてH1、H2どちらとも結合するヒスタミンを選び、ヒスタミンに似たものを作ることから始めました。 元のヒスタミンの2位の炭素、5位の炭素をメチル化した物質を作り、これら二つでH1受容体とH2受容体との効力に差があり それぞれの受容体の存在を明らかにしましたが、決め手となる化合物とはいきませんでした。 これは当初ヒスタミンと同じ作用も示しましたが、よく調べてみるとヒスタミンより弱く作動する 部分作動薬として働くことが分かりました。 そこで、ある部位にイミダゾール環が結合し、そこから伸びる部分が、ある別の部分に届くと促進剤として働き、 また別の部位に届くと拮抗薬として働く、というモデルを作りました。 グアニジン基が正電荷をイミダゾール環から遠ざけ、分散させることで、促進剤としての作用が弱まったと考えられました。 グアニジン基の部分に 炭素鎖をひとつ伸ばしてみたり、硫黄などのヘテロ原子を導入すると高い活性を持つようになりました。 これは、グアニジン基とカルボン酸とは 二つの水素結合（双歯性水素結合）を作り、ちょうどグアニジン基の電子を引っ張りカチオン性を高めたり、結合部位により近づくためと考えられます。 促進部分はイオン性の結合と水素結合があるのに対して、拮抗部分は水素結合のみで結合します。 こうして、最後にメチル基を導入し中性にすることでブリマミドが完成しましたが、腸管吸収がよくなく、経口投与ができずに医薬品の開発にはいたりませんでした。 H1受容体とH2受容体では、イミダゾールの窒素原子上にある水素と結合をしますが、この水素の位置によってH1に作用するか、H2に作用するかが異なります。 互変異性体のどちらかがいずれかの受容体に結合します。 そこで、このイミダゾール環の、H2受容体により作用する互変異性体が多く存在できるように、 電子吸引性および供与性の官能基を導入することで、この互変異性体の数を調節することができました。 副作用の原因の一つとして考えられたのが、 体内に存在しない チオ尿素を使用したということです。 そこで、グアニジンをそのままにして、天然アミノ酸にある アルギニンを導入、グアニジンを中性にし、電子吸引性基を加え、塩基性を下げることとしました。 最終的には、 ニトロ基やシアノ基を加えることで十分に塩基性が下がり、活性の強いシメチジンが完成しました。 その後も、イミダゾール環を変えることで今日でもよく使われるラニチジン（Zantac）やファモチジン（ガスター）が次々と開発されました。

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ルパフィン／アレルギー薬、強さの比較

シメチジン シメチジン（タガメットなど）は、世界初のH2受容体拮抗薬です。 H2受容体に拮抗し胃酸の分泌を抑える作用の他に、カルシウムの石灰化を抑える作用もあるとされていて、方などの関節炎の治療目的でも使用される場合があります。 錠剤の他に細粒剤もあります。 ファモチジン ファモチジン（ガスターなど）は、胃の壁細胞のH2受容体と遮断することで、胃酸の分泌を抑制する薬です。 口に入れて10秒ほどで崩壊するD錠や散剤などがあります。 ロキサチジン ロキサチジン（アルタットなど）は、ヒスタミン受容体拮抗薬に分類される胃酸分泌抑制薬です。 子供の逆流性食道炎の治療にも、用いられることがあります。 錠剤の他に細粒剤もあります。 ニザチジン ニザチジン（アシノンなど）は、ヒスタミン受容体拮抗薬の１つで胃酸の分泌を抑える効果があり、逆流性食道炎の治療に用いられます。 その他にもニザチジンには、唾液分泌促進作用があるとされていて、口腔乾燥症の改善に用いられる場合もあります。 ラフチジン ラフチジン（プロテカジンなど）はH2ブロッカーの1つで、H2受容体の拮抗作用の他にも胃粘液の産生を亢進する作用、胃粘膜を保護する作用を持っています。 薬剤の代謝が主に肝臓でおこなわれるため、腎機能障害のある方への負担が少ないというメリットが指摘されています。

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