白血病 遺伝。 急性骨髄性白血病 基礎知識：[国立がん研究センター がん情報サービス 一般の方へ]

白血病の原因はなに？｜白血病大事典

t（8；21）（q22；q22）の染色体異常を持つ急性骨髄性白血病では通例FLT3遺伝子異常としてはinternal tandem duplication（ITD）は認めず，存在してもkinase domainの点突然変異のみとの報告がありました。 この事項の新知見と考察を東京薬科大学・原田浩徳先生にお願いします。 （兵庫県 T） 【回答】 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia：AML）の代表的な染色体異常としてt（8；21）（q22；q22），inv（16）（p13. 1；q22）／t（16；16）（p13. これらのキメラ遺伝子産物は，正常RUNX1の機能に拮抗的に作用して造血細胞の分化を阻害すると考えられています。 そのため，t（8；21）やinv（16）を持つAMLをCBF白血病と総称します。 しかし，白血病発症にはキメラ遺伝子だけでは不十分で，付加的遺伝子異常が必要です。 FLT 3異常には，傍膜部領域にITDを有するFLT3-ITDと，チロシンキナーゼ部位の変異（kinase domain mutation：KDM）を有するFLT3-KDMがあります。 これらにより細胞内シグナル系が活性化し，細胞増殖能を獲得します。 FLT3-ITDは予後不良因子で，一般的に予後良好なCBF白血病では低頻度です。 一方，FLT3-KDMはAMLの約7％にみられます。 RUNX1-RUNXT1を有するAML症例の大規模解析でFLT3異常頻度に関する報告 1）～5）をまとめてみると，小児・成人を含む601例においてFLT3-ITD陽性39例（6. 5％），FLT3-KDM陽性26例（4. 3％）であり，FLT3-KDMのみであるとは言えません。 9％），FLT3-KDM陽性35例（10. 2％）でした。 CBF白血病における付加的遺伝子異常の特徴は，他のAMLと比較してDNAメチル化に関与する遺伝子異常が少なく，シグナル伝達経路の遺伝子変異の頻度が高いことが明らかになっています。 最近，additional sex coombs-like 2（ASXL2）, zinc finger and BTB domain containing 7A（ZBTB7A），CCND1，CCND2，MGA，DHX15遺伝子の変異が，すべてのAMLの中でもRUNX1-RUNXT1陽性白血病において高率にみられることが報告されました。 RUNX1-RUNXT1陽性白血病の特異的な発症機序が注目されています。 【文献】 1） Allen C, et al:Leukemia. 2013;27 9 :1891-901. 2） Krauth MT, et al:Leukemia. 2014;28 7 :1449-58. 3） Micol JB, et al:Blood. 2014;124 9 :1445-9. 4） Faber ZJ, et al:Nat Genet. 2016;48 12 :1551-6. 5） Eisfeld AK, et al: Leukemia. 2017;31 6 :1278-85. 【回答者】 原田浩徳 東京薬科大学生命科学部腫瘍医科学研究室教授.

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急性骨髄性白血病の原因と診断｜急性骨髄性白血病（AML）を学ぶ｜がんを学ぶ ファイザー

詳細は「」を参照 はhuman T-cell leukemia virus type 1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）の略称である。 かつては1型human T-lymphotropic virus type 1と呼ばれていた。 1980年にはじめてヒトのとして報告され 、（成人T細胞白血病・リンパ腫、adult T-cell leukemia-lymohoma）の原因ウイルスであることが明らかになった。 HTLVにはtype1からtype4まで報告されているがtype1以外の病原性はあきらかではない。 type1のgenotypeはsubtype AからGの7つに大きく分かれ地域性を反映する。 日本のHTLV-1はsubtype Aに含まれる。 は主にHTLV-1感染者のCD4陽性Tリンパ球より検出される。 HTLV-1が感染するととして持続感染する。 すなわち細胞のゲノムにウイルス遺伝子が取り込まれ、細胞中に長期にわたり存在・維持される。 HTLV-1感染者の末梢血液中にはHTLV-1感染リンパ球が存在するがB型肝炎ウイルスなどと異なり、血漿中にはほとんどウイルスを検出できない。 このためHTLV-1感染者の診断はウイルスそのものの検出ではなく、HTLV-1に対する抗体の検出によって行われる。 すなわち、抗HTLV-1抗体陽性であればHTLV-1に感染していることを意味する。 一度HTLV-1に感染すると自然にウイルスが消失することはないと考えられており、終生感染が持続する。 また、HTLV-1感染者の末梢血リンパ球からは遺伝子増幅法（PCR法）によりHTLV-1の遺伝子を検出することができる。 この方法により、HTLV-1のプロウイルス量を測定することが可能である。 HTLV-1は多くの場合は1個のT細胞に1コピー組み込まれるためプロウイルス量はHTLV-1感染細胞数を意味する。 HTLV-1の遺伝子は約9kbの2本のプラス鎖RNAである。 ウイルスゲノムはコアタンパク質、エンベロープタンパク質、などのほかの種々の機能性タンパク質をコードする。 HTLV-1の疫学 [ ] 世界的には日本、中南米、アフリカなどにHTLV-1感染者の多い地域があることがわかっている。 日本の2014年から2015年の調査では80万人程度のHTLV-1感染者がいると推定されている。 かつては九州、沖縄に感染者が多く、全体の40％がこの地域に分布していた。 近年は大都市圏でHTLV-1感染者が増加傾向で地域分布が変化していると考えられている。 HTLV-1感染が原因となって発症するHTLV-1関連疾患にはATL（成人T細胞白血病・リンパ腫、adult T-cell leukemia-lymohoma）、HAM（HTLV-1関連脊髄症、HTLV-1-associated myelopathy）、HAU（HTLV-1関連ぶどう膜炎、HTLV-1-associated uveitis）などが知られている。 HTLV-1感染者のうちHTLV-1関連疾患を発症するのはごく一部であり、ATLの発症率が約5％であり、HAMの発症率は0. 3％である。 大半の感染者はHTLV-1関連疾患を発症することなく生涯を終える。 HTLV-1プロウイルス量が多いHTLV-1感染者はHTLV-1関連疾患の発症リスクが高いと考えられている。 HTLV-1の感染 [ ] HTLV-1感染者の体液中にほとんどフリーのウイルス粒子が検出されず、伝播にはHTLV-1感染細胞が他者の体内に入ることが必要である。 このためHTLV-1の感染力は極めて弱い。 主な感染経路は母子感染と男女間の水平感染である。 母子感染ではを介した伝播が主なものである。 水平感染では性交渉で起こりやすい。 かつてはによる感染も認められたが1986年以降は血液製剤に対するHTLV-1スクリーニング検査が行われており、輸血による感染の危険性はほとんどない。 まれな伝播経路としてがあげられる。 一方、これを人工栄養へ切り替えることによって母子感染はほぼ防げる。 性交による感染は通常、精液に含まれるリンパ球を通じての男性から女性への感染である。 個体内でのHTLV-1増殖の場は主にであると考えられている。 リンパ節で増殖したATL細胞が血液中に流出すると、特徴的なATL細胞が末梢血で見られるようになる。 HTLV-1の発癌機構 [ ] 母乳中のHTLV-1感染リンパ球が乳児の消化管内で乳児のリンパ球に接触することでHTLV-1は新たに感染することができる。 であるため、リンパ球DNAに組み込まれ、ウイルスの再生産を行う。 HTLV-1のp40 taxは宿主細胞のIL-2レセプター遺伝子などを活性化し、その分裂増殖を引き起こす。 こうして無限増殖を繰り返す宿主細胞がその過程でなんらかのエラーをおこし、形質転換をおこし、ATLを発症すると考えられている。 HTLV-1感染の診断 [ ] 一次検査 一次検査では血清抗HTLV-1抗体の有無を確認する。 PA法、CLEIA法、CLIA法、ECLIA法が推奨されている。 一次検査が陰性の場合、HTLV-1感染はないと考える。 陽性であっても偽陽性がふくまれるため確認検査が必要となる。 確認検査 確認検査はWB法もしくはLIAで血清抗HTLV-1抗体の有無を確認する。 確認検査で陽性ならばHTLV-1感染であり、陰性ならばHTLV-1感染ではないと評価する。 確認検査の問題点として判定保留となる場合があることである。 非流行地WB法の判定保留が20％にも及ぶ。 LIA法はWB法より判定保留率が低くなる可能性がある。 判定保留の場合はPCR法でHTLV-1検出を行うことでより正確で信頼性の高い診断が期待できる。 疫学 [ ] 原因ウイルスであるHTLV-Iの感染者は、特にとに多く、他には沿岸諸国、、などに感染者がみられる。 そのため、成人T細胞白血病（ATL）患者もこれらの地域に多くみられる。 日本におけるATLによる年間は約1,000人であり、1998年（10年）以降の10年間に減少傾向はみられていない。 症状 [ ] 症状は病型によって異なる。 急性型やリンパ腫型では、食欲不振、全身リンパ節腫脹、皮膚病変、肝脾腫などの所見や症状が認められる。 またいわゆる腫瘍熱として発熱を認める症例が多い。 ATLの皮膚病変には様々なものがみられ、紅斑型、多発丘疹型、結節腫瘤型、紅皮症型など様々な形態を取りうることが知られている。 重要臓器にATL細胞が浸潤した場合や、を伴う際はその症状を示す。 くすぶり型は無症状であることが多く、あってもほとんどは皮膚病変のみである。 慢性型も同様であるが腫脹を伴う場合もある。 ATLでは強いのため、他の血液疾患でも合併がみられる性肺炎、性肺炎以外に後以外の通常の血液疾患化学療法ではほとんど問題にならないサイトメガロウイルス、ニューモシスチス・ジロベッチ、結核などの合併が認められる。 検査所見 [ ] 検査所見も病型によって異なる。 くすぶり型は末梢血液像で異常リンパ球（腫瘍細胞）が5％以上認められるのが唯一の異常所見であることが多い。 機械式の血液像検査では検出できない場合があるため目視（鏡検）による血液像検査が望ましい。 慢性型は白血球、リンパ球増多が認められる。 くすぶり型や慢性型でもやsIL-2Rが上昇することがある。 ATLの腫瘍細胞は形態的には核に複雑な切れ込みのみられるフラワー細胞が有名であるが、くすぶり型と慢性型ではフラワー細胞がみられることは少なく、ほとんどの腫瘍細胞は軽度のくびれが認められる異型性の軽いものであり、形態診断には注意を要する。 急性型やリンパ腫型ではLDHやsIL-2Rが著増する。 リンパ腫型は末梢血に腫瘍細胞をほとんど認めない。 急性型は定義上は他の3病型の定義を満たさないものとされているが通常は白血球増多があり末梢血中にATL細胞が認められる。 画像所見 [ ] CTではリンパ節腫脹や肝脾腫などの症状に応じた所見が認められる。 診断 [ ] ATLの診断は成熟T細胞性の腫瘍の患者で抗HTLV-1抗体が陽性であることを示すことから始まる。 次にリンパ節や皮膚など生検標本の免疫染色を含む病理診断、末梢血に異常細胞が出現している場合には法によって腫瘍細胞がCD4、CD25が陽性であることを確認する（まれにCD4陰性CD8陽性ATLが存在する）。 これらの検査で概ね確定ができる。 しかしHTLV-1キャリアにATL以外のT細胞細胞が発生することも可能性としてありえるため、厳密にはHTLV-1が腫瘍細胞に単クローン性に組み込まれていることを法で確認できる。 非典型例ではサザンブロット法が診断に必要である。 ATLでは末梢血リンパ球のサザンブロット法で単クローン性の取り込みパターンが認められるがHAMではポリクローナルまたはオリゴクローナルな取り込みパターンとなる。 病型分類 [ ] 1991年に日本臨床腫瘍研究グループ リンパ腫グループ（JCOG-LSG、Japan clinical oncology group-lymphoma study group）は1980年代の全国実態調査で収集されたATL患者の情報から、急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型の4臨床病型を提唱した。 慢性型には予後不良因子があり血清LDH値が正常値上限を超える、血清BUN値が施設正常上限を超える、血清アルブミン値が施設正常値下限を下回るのいずれか1つでも有するかどうかによって亜分類した。 この臨床病型分類は 下山分類として世界的に広く使用されている。 病型分類に必要な情報は末梢血白血球数と白血球分画（自動血球分析ではATL細胞を認識できない場合があるため、原則目視で判断する）、生化学的検査（LDH、Ca、BUN、アルブミン）、リンパ節腫大の有無（有りの場合には組織学的診断）、皮膚や臓器・中枢神経病変の有無である。 急性型、リンパ腫型、予後不良因子を有する慢性型ATLをaggressive ATLとよぶ。 予後不良因子を有さない慢性型ATLとくすぶり型ATLをindolent ATLとする。 Aggressive ATLはindolent ATLから移行（急性転化）してあるいはindolent ATLの時期を経ず、もしくはindolent ATLの時期に発見されずに発症する。 予後因子 [ ] ATL-prognostic index ATL-PI プロジェクトは研究に参加した全国81の血液内科医療機関とATL診療を積極的に行っている3つの皮膚科医療機関において2000年代に診断されたATL患者の後ろ向き調査である。 このから同種を受けなかった急性型とリンパ腫型ATL患者に対する予後因子として病期（Ann Arbor分類やLugano分類）、、年齢、血清アルブミン値、血清sIL-2R値の5つを決定した。 算術式から低・中・高リスクの3群に分類するATL-PIを決定し、それをスコア化することによって臨床的に用いやすくしたsimplified ATL-PI sATL-PI を作成した。 くすぶり型、慢性型に対しても同様の作業を行い。 予後因子としてsIL-2Rのみが抽出され、indolent ATL-PI iATL-PI とsimplified iATL-PI siATL-PI を作成した。 治療 [ ] Indolelent ATLでは通常は無症状で緩慢な経過をたどり、早期に治療介入することによる予後改善が認められないため、急性型に移行するまで無治療経過観察される。 皮膚病変に対して皮膚指向性治療が行われるが生存期間の改善に貢献するエビデンスはない。 Aggressive ATLでは70歳以下ならばmLSG15療法（VCAP-AMP-VECP療法）と同種が検討される。 70歳を超える場合はベースの化学療法を救援療法としてはヒト化抗CCR4モノクローナル抗体であるやが検討される。 ：＋＋＋• VCAP-AMP-VECP療法：＋＋＋ -＋＋ -＋＋＋• 抗CCR4抗体（） 再発難治例に対して保険適応も 他多剤併用化学療法とも合わせて用いられる。 再発難治例に保険適応あり 歴史 [ ] 1970年代の日本の白血病、リンパ腫の論文ではいくつかの興味深い症例報告をみることができる。 西南日本に予後不良のが多いこと、家族内発症が悪性リンパ腫にみられること、が南九州に多いこと、や皮膚T細胞リンパ腫が九州に多いこと、リンパ腫から白血化し、急激に死にいたる症例が認められること、末梢血に核が分葉した奇妙な白血病細胞が認められることなどがあげられる。 これらの多くは2008年（20年）現在の診断能力ではATLと診断されておかしくないものばかりであるが、腫瘍ウイルスが原因とわかったのは1980年代である。 2015年10月21日、らのグループがスパコンの「」を用いて、成人T細胞白血病の遺伝子異常の全貌を解明することに成功したと発表。 本研究は国際科学誌「Nature Genetics」電子版に掲載された。 本研究の結果は、ATLの病気の仕組みの解明に大きな進展をもたらすのみならず、今後、本疾患を克服するための診断や治療への応用が期待される。 分布と縄文人 [ ] ATLのウイルスキャリアが日本人に多数存在することは知られていたが、の周辺諸国ではまったく見出されていない。 いっぽうや、ニューギニア先住民などでキャリアが多い。 日本国内の分布に目を転じると、南九州や沖縄、に特に高頻度で見られ、南部、の南部、の、、などの僻地や離島に多いことが判明している。 、四国、東北の各地方におけるATLの好発地域を詳細に検討すると、周囲から隔絶され交通の不便だった小集落でキャリアは高率に温存されている。 以上より、はこのウイルスのキャリア好発地域は、が高密度で残存していることを示していると結論付けた。 HTLVはかつてのみならず東アジア大陸部にも広く分布していたが、激しい淘汰が繰り返されて大陸部では消滅し、弥生時代になってウイルス非キャリアの大陸集団が日本列島中央部に多数移住してくると、列島中央部でウイルスが薄まっていったが、列島両端や僻地には縄文系のキャリア集団が色濃く残ったものと考えられる。 出典 [ ] []• Lancet Oncol. 2014 Oct;15 11 :e517-26. Front Microbiol. 2017 Sep 22;8:1800. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980 Dec;77 12 :7415-9. Blood. 1977 Sep;50 3 :481-92. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981 Oct;78 10 :6476-80. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 Mar;79 6 :2031-5. J Clin Microbiol. 2015 Nov;53 11 :3485-91. Lancet Infect Dis. 2007 Apr;7 4 :266-81. J Neurovirol. 1998 Dec;4 6 :586-93. Blood. 2010 Aug 26;116 8 :1211-9. 木下研一郎 「成人T細胞白血病・リンパ腫」 新興医学出版社（平成15年） p102-16• 浅野『三輪血液病学』p. 1491• 浅野『三輪血液病学』p. 1493• 浅野『三輪血液病学』p. 1490• 厚生労働省研究班（班長: 山口一成） 「本邦におけるHTLV-I感染及び関連疾患の実態調査と総合対策」 平成20年度総括研究報告書• Br J Haematol. 1991 Nov;79 3 :428-37. Blood. 2015 Dec 10;126 24 :2570-7. J Clin Oncol. 2012 May 10;30 14 :1635-40. Blood. 2017 Jul 6;130 1 :39-47. J Clin Oncol. 2010 Sep 20;28 27 :4177-83. 2015年10月23日. 2015年10月25日閲覧。 日沼頼夫 1998 、『日本農村医学会誌』 46巻 6号 1998年 p. 908-911, : 参考文献 [ ]• 浅野茂隆、池田康夫、内山卓 監修 『三輪血液病学』、2006年、• 『標準血液病学』、2000年、• 『HTLV-1と疾患』文光堂、2007年、• 『カラーテキスト血液病学』、2007年、• 『がん診療レジデントマニュアル』医学書院、2007年、• 『HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019』、2019年、 関連人物 [ ]• 外部リンク [ ]• - 国立がん研究センター がん情報サービス 一般の方向けサイト、2016年5月30日更新、2020年1月21日閲覧• （米国国立がん研究所によるPDQの日本語版）• JSPFAD HTLV-1感染者コホート共同研究班•

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2.白血病の原因

数十年にわたる医学上の謎が、テネシーにあるカリフォルニア大学サンフランシスコ校（USCF）およびセントジュード小児研究病院の研究者らによって解明された。 研究チームは家族性血液疾患の原因となる1組の遺伝性遺伝子変異を発見した。 この遺伝子変異は時として白血病に至る場合がある。 この研究は5家族の兄弟姉妹16人におけるDNA解析に基づいた研究であり、これらの変異を有する小児の中には自然に回復する者がいたことが報告された。 また、家族性白血病がより軽度である患者に対して侵襲性が高く危険な骨髄移植を医師が避けるのに役立つ可能性のある別の遺伝子マーカーが示された。 家族性白血病を取り巻く謎は、USCFのがん専門医Kevin Shannon医師が、であるYuet Wai Kan医師（FRS）率いる研究室の主任研究員であったころの30年以上前に遡る。 Shannon医師らのチームは、家族のうち数名の子供が血球数が少ない状態［骨髄異形成症候群（MDS）］および急性骨髄性白血病（AML、重篤でしばしば死に至る血液のがん）を発症する可能性のある数家族に出会った。 通常、2対の第7染色体が存在するところ、これらの患者には1対しか認められなかった。 この病状はモノソミー7として知られる。 1989年に、当時の最新技術を用いてShannon医師は第7染色体の領域に的を絞ることに成功した。 その領域は家族性モノソミー7症候群と呼ばれる病状の原因となっている。 この特異的な遺伝子を特定する試みは当時失敗に終わったが、Shannon医師らのチームは同様の病歴を有するその他の家族から血液サンプルの収集・貯蔵を開始した。 今回の研究（2018年7月26日、）はShannon医師の研究室に所属する研究者、Jasmine Wong博士が陣頭指揮をとっている。 Wong博士は研究室に所属する前にShannon医師が1989年に発表した論文を読み、この10年間、家族性小児白血病の原因となる遺伝学の理解に努めている。 「Shannon医師の論文を読んで、親たちにとって、2人以上の子供がこの本当に重篤な白血病にかかってしまう状況になることが、一体どのようなことだろうかと考えました」とWong博士は述べた。 「一人目の子供が発症した際、おそらく2人目の子供が骨髄ドナーになるかもしれないと確認しようとするでしょう。 その結果、2人目の子供も同じ病気にかかっていることがわかってしまうのです。 これは非常にショックです。 また、本当に困惑する科学上の謎です。 」 Wong博士は、Shannon医師が長年にわたり収集してきた家族性モノソミー7症候群の多数の血液サンプルを集めて整理し、遺伝子系統樹あるいは系図を作成した。 また、UCSFの小児腫瘍学者Mignon Loh医師の協力を得て新たな患者を特定した。 Mignon Loh医師は今回の論文の著者でもある。 よくあることだが、Wong博士と統括共著者であるJeffrey Klco医学博士が所属するセントジュード小児研究病院の研究室による協力の結果、今回の貴重な新発見が最終的に得られた。 この協力体制では、Jeffrey Klco医学博士と共同筆頭著者であるVictoria Bryant博士が、Wong博士が特定した家族のうち5家族の組織サンプルにおける遺伝性DNA変異についてディープシーケンシングを行った。 データから、第7染色体に局在する遺伝子、 SAMD9および SAMD9Lの変異はモノソミー7症候群と強く関連していることが判明した。 しかし、患者の健康な兄弟姉妹や両親でこれらの変異を保有しているにもかかわらず何ら症状を示さない者が多数いることも判明している。 研究チームは、実際にMDSやAMLの症状を呈した患者はある一連の続発性遺伝子変異も有している事を明らかにした。 この一連の続発性遺伝子変異によって症状がより重篤になっているようだ。 一方でこれらの変異がない場合、全く症状が出ないことが多い。 あるいは血球数が減少し始めるものの治療なしで自然に回復した。 この知見はまた、別の血液疾患に関連している可能性がある、と著者らは述べた。 「第7染色体上の遺伝子変異はAMLおよびMDS患者に極めて頻繁に認められます。 また第7モノソミーに伴う悪性腫瘍の予後は不良で、既存の治療法が奏功しません」とWong博士は述べた。 「第7染色体上には860を超える遺伝子があるため、非家族性MSDおよび非家族性AMLにおける SAMD9と SAMD9L の働きについて、また、これらの遺伝子が、第7染色体に局在するその他の遺伝子や、その他の染色体上に局在するがん遺伝子と相互作用する機序について理解できれば興味深いことになると思います。 」 Shannon医師はこの発見の一端を、30年前のKan医師の指導によるものとしている。 「Kan医師は私をとても信用してくれました。 当時、Kan医師の研究室は白血病を研究していませんでしたし、研究室開設以来研究したことが無かったのです。 それなのに、このまれな白血病を研究したいと希望している若手主任研究員であった私を信じてくれたのです」とShannon医師は述べた。 「JasmineやJeffのような若手科学者らは私が渡したバトンを将来につなげてくれています。 また、願わくば家族性血液疾患患者の生活と転帰を継続的に向上できればと思います。 」 Shannon医師は、UCSF小児科の教授であり、臨時的に小児科部長を務めている。 また、Pediatric Molecular OncologyのRoma and Marvin Auerback Distinguished Professorである。 Kan（Louis K. Diamond）医師はUSCF血液学部長である。 Shannon医師、Kan医師の両者はUCSFのヘレン・ディラー・ファミリー総合がんセンターに所属している。 Klco医学博士はセントジュード小児研究病院病理学部門の助手である。 この研究の詳細についてはセントジュード小児研究病院のを参照のこと。

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